Léčba dyslipidémie statiny při zvýšených koncentracích jaterních aminotransferáz: terapeutické dilema

S o u h r n

Důsledkem přínosu léčby statiny v primární a sekundární prevenci ischemické choroby srdeční je jejich časté uplatnění v klinické praxi. Obavy týkající se bezpečnosti této léčby, zejména pokud jde o její hepatotoxicitu, však vedly k uspořádání mnoha studií - ty prokázaly nízkou incidenci nežádoucích účinků statinů na játra. Nejčastěji uváděným nežádoucím účinkem na játra je fenomén známý pod označením "transaminitida", při kterém dochází k elevaci koncentrací jaterních enzymů, aniž se prokáže skutečná hepatotoxicita. Tento účinek charakteristický pro celou skupinu statinů bývá asymptomatický, reverzibilní a závislý na dávce.

Vzhledem k narůstající incidenci chronických jaterních onemocnění včetně nealkoholické steatózy jater a hepatitidy typu C však při zahajování léčby statiny u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem vyvstávají nové otázky. Zmíněná onemocnění mají za následek abnormálně vysoké hodnoty jaterních biochemických ukazatelů, což klinické lékaře odrazuje od podávání statinů a často vede k ukončení jejich podávání, takže mnozí rizikoví pacienti zůstávají bez adekvátní léčby. V databázích PubMed/MEDLINE byly vyhledány publikace (zveřejněné od 1. ledna 1994 do 31. prosince 2008) týkající se bezpečnosti léčby statiny, a to s využitím následujících pojmů: bezpečnost statinů (statin safety), hepatotoxicita související se statiny (statin-related hepatotoxicity) a chronické onemocnění jater a užívání statinů (chronic liver disease and statin use), jakož i specifických názvů různých statinů a jaterních onemocnění. Byly vybrány relevantní klinické studie, přehledové články, panelové diskuse a doporučené postupy. Závěry tohoto přehledu podporují léčbu statiny u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem, u kterých zvýšené koncentrace aminotransferáz nejsou klinicky významné nebo je lze vysvětlit známým a stabilizovaným onemocněním jater. Rozhodnutí by u každého pacienta mělo vycházet z individuálního posouzení rizik a přínosů.

Summary

The beneficial role of statins in primary and secondary prevention of coronary heart disease has resulted in their frequent use in clinical practice. However, safety concerns, especially regarding hepatotoxicity, have driven multiple trials, which have demonstrated the low incidence of statin-related hepatic adverse effects. The most commonly reported hepatic adverse effect is the phenomenon known as "transaminitis", in which liver enzyme levels are elevated in the absence of proven hepatotoxicity. This class effect is usually asymptomatic, reversible, and dose-related. However, the increasing incidence of chronic liver diseases, including nonalcoholic fatty liver disease and hepatitis C, has created a new challenge when initiating statin treatment in patients with high cardiovascular risk. These diseases result in abnormally high liver biochemistry values, discouraging statin use by clinicians, fostering treatment discontinuation, and leaving a large number of at-risk patients untreated. A PubMed/MEDLINE search of the literature regarding statin safety (January 1, 1994-December 31, 2008) was performed, using the following search terms: statin safety, statin-related hepatotoxicity, and chronic liver disease and statin use, as well as the specific names of diff erent statins and diff erent liver diseases. Relevant clinical trials, review articles, panel discussions, and guideline recommendations were selected. This review supports the use of statin treatment in patients with high cardiovascular risk whose elevated aminotransferase levels have no clinical relevance or are attributable to known stable chronic liver conditions. For each patient, the decision should be based on an individual assessment of risks and benefits

___________________________________________________________________________________________________________________

LITERATURA

1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Leading causes of death. FastStats Web site. http://www.cdc.gov/nchs/FASTATS/lcod.htm.

2. Grundy SM, Cleeman JI, Bairey CN, et al.; Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program, Endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute, American College of Cardiology Foundation, and American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines [published correction appears in Circulation. 2004;110(6):763]. Circulation 2004;110:227-239.

3. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert panel on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-2497.

4. Pedersen TR, Kieksus J, Berg K, et al.; Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-1389.

5. Stein EA. The power of statins: aggressive lipid lowering. Clin Cardiol 2003;26(suppl 3):III25-III31.

6. Forrester JS, Libby P. The inflammation hypothesis and its potential relevance to statin therapy. Am J Cardiol. 2007; 99:732-738.

7. Argo CK, Loria P, Caldwell SH, Lonardo A. Statins in liver disease: a molehill, an iceberg, or neither? Hepatology 2008;48:662-669.

8. Bhardwaj SS, Chalasani N. Lipid lowering agents that cause drug induced hepatotoxicity. Clin Liver Dis 2007; 11:597-613.

9. Chang CY, Schiano TD. Drug hepatotoxicity. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:1135-1151.

10. Tolman KG. The liver and lovastatin. Am J Cardiol 2002;89:1374-1380.

11. Dujovne CA. Side effects of statins: hepatitis versus "transaminitis" - myositis versus CPKitis. Am J Cardiol 2002; 89:1411-1413.

12. Charles EC, Olson KL, Sandhoff BJ, et al. Evaluation of cases of severe statin-related transaminitis within a large health maintenance organization. Am J Med 2005;118: 618-624.

13. Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol 2006;97(8A):52C-60C.

14. Chalasani N. Statins and hepatotoxicity: focus on patients with fatty liver. Hepatology 2005;41:690-695.

15. Alla V, Abraham J, Siddiqui J, et al. Autoimmune hepatitis triggered by statins. J Clin Gastroenterol 2006;40:757-761. 16. Pelli N, Setti M, Ceppa P, et al. Autoimmune hepatitis revealed by atorvastatin. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15:921-924.

17. Onofrei MD, Butler KL, Fuke DC, Miller HB. Safety of statin therapy in patients with preexisting liver disease. Pharmacotherapy 2008;28:522-529.

18. Russo MW, Galanko JA, Shrestha R, et al. Liver transplantation for acute liver failure from drug induced liver injury in the United States. Liver Transpl 2004;10:1018-1023.

19. US Food and Drug Administration (FDA). PhRMA/FDA/ASSLD drug induced hepatotoxicity white paper post marketing considerations: November 2000. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas /ucm091462.pdf.

20. Senior JR. Monitoring for hepatotoxicity: what is the predictive value of liver function tests? Clin Pharmacol Ther 2009;85:331-334.

21. US Department of Health and Human Services; Food and Drug Administration (FDA); Center for Drug Evaluation and Research (CDER); Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Guidance for industry: drug-induced liver injury: premarketing clinical evaluation. http://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-drugs-gen/documents /document/ucm174090.pdf.

22. Vuppalanchi R, Teal E, Chalasani N. Patients with elevated baseline liver enzymes do not have higher frequency of hepatotoxicity from lovastatin than those with normal baseline liver enzymes. Am J Med Sci 2005;329:62-65.

23. McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, Guyton JR. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol 2006;97(8A):89C-94C.

24. Cohen DE, Anania FA, Chalasani N; National Lipid Association Statin Safety Task Force, Liver Expert Panel. An assessment of statin safety by hepatologists. Am J Cardiol 2006;97(8A):77C-81C.

25. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN, et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. Circulation 2002;106:1024-1028.

26. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-2207.

27. Stein EA, Amerena J, Ballantyne CM, et al. Long-term efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg in patients with severe hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2007;100:1387-1396.

28. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high risk individuals: a randomized placebocontrolled trial. Lancet 2002;360:7-22.

29. Pfeffer MA, Keech A, Sacks FM, et al. Safety and tolerability of pravastatin in long-term clinical trials: Prospective Pravastatin Pooling (PPP) Project. Circulation 2002;105: 2341-2346.

30. De Denus S, Spinler SA, Miller K, Peterson AM. Statins and liver toxicity: a meta-analysis. Pharmacotherapy 2004; 24:584-591.

31. Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet 2007;370:1781-1790.

32. Newman C, Tsai J, Szarek M, et al. Comparative safety of atorvastatin 80 mg versus 10 mg derived from analysis of 49 complete trials in 14,236 patients. Am J Cardiol 2006;97: 61-67.

33. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998;279:1615-1622.

34. Bradford RH, Shear CL, Chremos AN, et al. Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) Study results: two year efficacy and safety follow-up. Am J Cardiol 1994;74: 667-673.

35. Bays H. Statin safety: an overview and assessment of the data - 2005. Am J Cardiol 2006;97(8A):6C-26C.

36. Jacobson TA. Statin safety: lessons from new drug applications for marketed statins. Am J Cardiol 2006;97(8A): 44C-51C.

37. Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. Am J Gastroenterol 2003;98:960-967.

38. Ekstedt M, Franzen L, Mathiesen UL, et al. Statins in non-alcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes: a histopathological follow-up study. J Hepatol 2007;47:135-141.

39. Browning JD. Statins and hepatic steatosis: perspectives from the Dallas Heart Study. Hepatology 2006;44:466-471.

40. Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J, et al. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk from statin hepatotoxicity. Gastroenterology 2004;126:1287-1292.

41. Vuppalanchi R, Chalasani N. Statins for hyperlipidemia in patients with chronic liver disease: are they safe? Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:838-839.

42. Rallidis LS, Drakoulis CK, Parasi AS. Pravastatin in patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Atherosclerosis 2004;174:193-196.

43. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Viral hepatitis topics: statistics and surveillance. http://www.cdc.gov/hepatitis/Statistics.htm#section1.

44. Khorashadi S, Hasson NK, Cheung RC. Incidence of statin hepatotoxicity in patients with hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:902-907.

45. Gibson K, Rindone JP. Experience with statin use in patients with chronic hepatitis C infection. Am J Cardiol 2005; 96:1278-1279.

46. Lonardo A, Loria P, Carulli N. Dysmetabolic changes associated with HCV: a distinct syndrome? Intern Emerg Med 2008;3:99-108.

47. Bader T, Fazili J, Madhoun M, et al. Fluvastatin inhibits hepatitis C replication in humans. Am J Gastroenterol 2008;103:1383-1389.

48. Ye J, Wang C, Sumpter R Jr, et al. Disruption of hepatitis C virus RNA replication through inhibition of host protein geranylgeranylation. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100: 15865-15870.

49. Ritzel U, Leonhardt U, Nather M, et al. Simvastatin in primary biliary cirrhosis: effects on serum lipids and distinct disease markers. J Hepatol 2002;36:454-458.

50. Sorokin A, Brown JL, Thompson PD. Primary biliary cirrhosis, hyperlipidemia, and atherosclerotic risk: a systematic review. Atherosclerosis 2007;194:293-299.

51. El-Serag HB, Johnson ML, Hachem C, Morgana RO. Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular carcinoma in a large cohort of patients with diabetes. Gastroenterology 2009;136:1601-1608.

52. Zachoval R, Gerbes AL, Schwandt P, Parhofer KG. Short-term effects of statin therapy in patients with hyperlipoproteinemia after liver transplantation: results of a randomized cross-over trial. J Hepatol 2001;35:86-91.

53. Anfossi G, Massucco P, Bonomo K, Trovati M. Prescription of statins to dyslipidemic patients aff ected by liver diseases: a subtle balance between risks and benefits. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2004;14:215-224.

54. Russo MW, Jacobson IM. How to use statins in patients with chronic liver disease. Cleve Clin J Med 2004;71:58-62.

55. Simonson SG, Martin PD, Mitchell P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of rosuvastatin in subjects with hepatic impairment. Eur J Clin Pharmacol 2003; 58:669-675.

56. Lewis JH, Mortensen ME, Zweig S, et al.; Pravastatin in Chronic Liver Disease Study Investigators. Efficacy and sa fety of high-dose pravastatin in hypercholesterolemic patients with well-compensated chronic liver disease: results of a prospective, randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter trial. Hepatology 2007;46: 1456-1463.

_____________________________________________________________________________________________________________

Komentář

MUDr. Michaela Šnejdrlová, prof. MUDr. Richard Češka, CSc.
Centrum preventivní kardiologie, 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Kardiovaskulární onemocnění, a zejména pak ischemická choroba srdeční, setrvávají nadále v celosvětovém měřítku na předním místě v příčinách mortality a morbidity. Přestože v léčbě manifestních forem kardiovaskulárních onemocnění došlo v posledních desetiletích k velkému pokroku, nejúčinnější cestou ke snižování mortality a morbidity na tato onemocnění je stále léčba rizikových faktorů - dyslipidémie, arteriální hypertenze či diabetu, zanechání kouření a prevence obezity.

Stejně tak i v léčbě dyslipidémií, i přes celou řadu nových a nadějných preparátů, zůstává pomyslný "Olymp" léčivům, která se k léčbě dyslipidémií používají již řadu let - totiž statinům. Jejich nepopiratelný přínos v primární i sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění dokumentuje nespočet epidemiologických a intervenčních studií, a pokud je léčba statiny nekomplikovaná - tzn. vede k žádoucímu ovlivnění lipidového spektra bez nežádoucích účinků (zejména svalového postižení a hepatotoxicity), není jistě mezi čtenáři nikdo, kdo by při indikaci léčby statiny prožíval "terapeutické dilema".

Autoři komentovaného článku se ale zaměřují na pacienty s elevací sérových hodnot jaterních enzymů, ať už v rámci přidružených komorbidit (obezity, dyslipidémie a diabetes mellitus 2. typu pod společným obrazem nealkoholické jaterní steatózy, nebo hepatitidy B a C a jaterní cithózy) před zahájením léčby statiny, nebo jako nežádoucí účinek léčby statiny.

Elevace transamináz následkem léčby statiny u pacientů se vstupně normálními hodnotami jaterních enzymů

Jak sami autoři upozorňují, nejčastějším "jaterním nežádoucím účinkem" je asymptomatické a většinou přechodné zvýšení hodnot jaterních aminotransferáz v prvních dvanácti týdnech terapie, přičemž téměř u 70 % případů byla posléze zaznamenána spontánní úprava bez nutnosti přerušení terapie, zřejmě následkem adaptace či vzniku tolerance. Navíc incidence zvýšení aminotransferáz nepřesáhla 3 % vyšetřovaného vzorku pacientů a v porovnání s placebem nebyla signifikantně rozdílná. V neposlední řadě je třeba připo menout přímou úměru mezi dávkou statinu a incidencí vzestupu aminotrans feráz.

Klinicky významná hepatotoxicita je extrémně vzácným nežádoucím účinkem, a proto, pokud se již vyskytne, měli bychom pomýšlet spíše na jiné příčiny - další komorbidity, dosud nediagnostikované jaterní choroby, užívání jiných léčiv, která mohou být sama o sobě hepatotoxická, ale zejména pak na lékové interakce.

Léčba statiny v terénu již preexistujícího jaterního onemocnění Choroby přidružené s ischemickou chorobou srdeční, resp. s rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění - nealkoholická jaterní steatóza

Pro svoji konstatní vazbu s rizikovými faktory aterosklérózy, jakými jsou diabetes mellitus 2. typu, obezita centrálního typu, arteriální hypertenze a dyslipidémie bývá nealkoholická jaterní steatóza často chápána jako jaterní komponenta metabolického syndromu (syndromu inzulinové rezistence). Z tohoto popisu jasně vyplývá, že jde o pacienty s vysokým kardiovaskulárním rizikem, které je tedy potřeba adekvátně léčit. Přestože se lékaři léčby statiny v této skupině často obávají, studie neprokázaly signifikantní rozdíly ve vzestupu aminotransferáz ve skupině pacientů léčených statiny a placebem. Kolísání hodnot aminotransferáz lze interpretovat spíše jako průběh samotného jaterního onemocnění. Naopak nedávné studie ukázaly, že léčba statiny může dokonce vést ke zlepšení nealkoholické jaterní steatózy.

Hepatitida C

Zde jistě stojí za zmínku překvapivé výsledky studie prováděné ve Stanford Veterans Administration Hospital, kdy nebyl prokázán statisticky významný rozdíl ve výskytu mírného až středně závažného vzestupu jaterních enzymů mezi statinovou skupinou s infekcí virem hepatitidy C nebo bez ní. Naopak bylo zaznamenáno zvýšení hodnot amino transferáz u pacientů s infekcí virem hepatitidy C bez statinové terapie. Použití statinů je samozřejmě kontraindikováno u pacientů s akutním virovým jaterním onemocněním nebo pokročilým stupněm jaterních chorob.

Poslední informace, o které se autoři článku zmiňují a která jistě stojí za zdůraznění, je úprava dávkování statinu v případě současného užívání léčiv, která jsou stejně jako statiny metabolizována přes cytochrom P450, tzn. v případě jejich současného užívání se zvyšuje plazmatická koncentrace statinů, a tím i nežádoucí účinky obecně.

Simvastatin, lovastatin a částečně i atorvastatin jsou metabolizovány cytochromem CYP 3A4, fluvastatin a rosuvastatin cytochromem CYP 2C9, pravastatin jako jediný ze skupiny statinů není metabolizován cytochromy.

Je tedy třeba opatrnosti zejména v kombinaci s léčbou blokátory kalciových kanálů (diltiazem, verapamil), antiarytmiky (digoxin, amiodaron), některými antibiotiky a antimykotiky (erythromycin, azithromycin, clarithromycin, ketoconazol, itraconazol, fluconazol) a také imunosupresivy, jako je tacrolimus a cyklosporin A.

Co říci závěrem? Statiny jsou léčiva, která není třeba příliš obhajovat a přesvědčovat širokou lékařskou veřejnost o jejich pozitivních účincích, výsledky řady klinických studií i letité zkušenosti hovoří v jejich prospěch. Stejně jako jiná farmaka ale mají i nežádoucí účinky, a proto je vždy u každého pacienta nutno důsledně zvažovat poměr rizika a přínosu léčby.

Zdroj: Medicína po promoci