Prodloužená profylaxe perioperačního žilního tromboembolismu po ortopedických operacích a po operacích nádorů

Od 80. století minulého století se v souladu s celosvětovým trendem používá v pooperačním období farmakoprofylaxe žilního tromboembolismu. 1 Jako profylaxe se nejprve používal nefrakcionovaný heparin (dávka 2-3× denně 500 j. s.c.), který inhibuje jak trombin, tak i aktivovaný faktor Xa v poměru 1 : 1, pozdějinízkomolekulárními hepariny (low-molecular-weight heparin - LMWH, dávka cca 1× denně 3 400 j. anti-Xa s.c.), které jsou vyráběny z heparinu jeho frakcionací. Jejich výhodou je, že působí více antitromboticky než antikoagulačně. Trombin a aktivovaný faktor Xa totiž inhibují v poměru 1 : 4-8. Vyšší antitrombotická účinnost LMWH proti nefrakcionovanému heparinu a nižší výskyt nežádoucích účinků (např. heparinem indukované trombocytopenie aj.)2 se pak projevily v současné převaze indikací LMWH.

Důvodem k farmakoprofylaxi žilního tromboembolismu byl její jasný přínos. Před používáním farmakoprofylaxe se pooperační žilní tromboembolismus vyskytoval asi u 20-80 % operovaných osob v závislosti na jejich věku a výši rizika žilního tromboembolismu spojeného s provedenou operací. Po této profylaxi pak incidence žilního tromboembolismu poklesla na 1-12 %.3 Profylaktická léčba nefrakcionovaným heparinem nebo LMWH však v těchto případech většinou trvala jen pět až sedm pooperačních dní. Tomu pak odpovídala i doba, po kterou bylo v ČR ještě donedávna hrazeno zdravotními pojišťovnami v ambulantní praxi použití LMWH (maximálně pět dní).

Ukázalo se však, že výsledky farmakoprofylaxe tromboembolické nemoci podávané po tuto dobu nebyly po ortopedických operacích nebo po operacích nádorů vždy tak průkazné jako po jiných operacích. V některých případech byl proto používán při prodloužení pooperační profylaxe žilního tromboembolismu warfarin, většinou po ortopedických operacích - totální endoprotéze kyčelního nebo kolenního kloubu. Tento postup se praktikuje zejména ve Spojených státech amerických. Podle výsledků z registru těchto operací v USA to bylo asi v 56 %4 a tento trend zde přetrvává dosud.5

U nás došlo po doporučení České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP k tomu, že profylaxe s LMWH je již od roku 2009 v těchto případech hrazena po požadovanou dobu 28 dní zdravotními pojišťovnami. Tím byl eliminován na minimum problém nezajištěné kontroly antikoagulační léčby warfarinem po propuštění pacientů z ortopedických pracovišť. Vyšší krvácení po antagonistech vitaminu K (5,5 %) v porovnání s LMWH (1,4 %) bylo totiž pozorováno i při dodržování pravidelné kontroly léčby laboratorními testy.6 Profylaxe warfarinem se tak nyní omezuje jen na menší skupinu operovaných nemocných, kteří jej musejí dlouhodobě užívat i z jiných důvodů, například při profylaxi tromboembolických příhod při fibrilaci síní aj.

Z čeho se však vycházelo při prosazování prodloužení doby profylaxe s LMWH po operacích se zvýšeným rizikem pooperačního žilního tromboembolismu?

Po roce 2000 se v odborné literatuře začaly množit publikace, které vyšší výskyt pooperační žilní tromboembolie po operacích totální endoprotézy kyčelního nebo kolenního kloubu přičítaly tomu, že získaná pooperační trombofilie po těchto ortopedických operacích přetrvává déle než po jiných operacích (až tři měsíce), a vyžaduje tedy prodloužení doby pooperační farmakoprofylaxe tromboembolické nemoci. Toto prodloužení doby farmakoprofylaxe s LMWH z obvyklých pěti na 14 až 28 dní se poté projevilo až dvoutřetinovým poklesem výskytu pooperační tromboembolické nemoci.7

Příznivé výsledky celé řady klinických studií byly také potvrzeny řadou metaanalýz prokazujících účinek prodloužené (28-30denní) profylaxe žilního tromboembolismu s LMWH po totální endoprotéze.8-12 Jako farmakoekonomicky výhodné se prokázalo prodloužení profylaxe LMWH po provedené totální náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.13,14

Klinické poznatky o účelnosti prodloužení doby profylaxe žilního tromboembolismu podporují i laboratorní nálezy pooperační trombofilie, které přetrvávají déle než sedm až deset dní po ortopedické operaci. Dokládají to i výsledky naší studie15 dokazující dlouhodobou perzistenci hyperkoagulace s hodnotami stále nad normu laboratoře i po 28 dnech u nemocných po operaci fraktury krčku stehenní kosti (obr. 1 - koncentrace fibrinogenu, obr. 2 - koncentrace D-dimeru).

Další příčinou vyššího výskytu žilního tromboembolismu u operovaných nemocných při obvyklé pěti až sedmidenní profylaxi hepariny nebo LMWH byla nádorová onemocnění. Ta jsou obecně považována za onemocnění spojená s vyšším rizikem vzniku žilního tromboembolismu.16 Trousseauův příznak stěhovavé tromboflebitidy u nemocných s karcinomem je klinickým lékařům znám již více než 140 let.17 Trombofilie, často laboratorně prokazatelná (vyšší koncentrace fibrinogenu, D-dimeru, inhibitorů fibrinolýzy, faktoru I + II, sE-selektinů a sP-selektinů a aktivace destiček), se zde aktivně podílí jak na trombogenezi, tak i na tumorigenezi, včetně podpory metastazování nádoru.18-20 Vypočtený poměr šancí (odds ratio - OR) žilní trombózy je u osob s nádorovými onemocněními poměrně vysoký - 4,22 (pro srovnání, u nemocných s ischemickým iktem a hemiplegií je OR žilní trombózy 5,0).21

U některých nemocných s nádorovými onemocněními však riziko žilní trombózy zvyšuje i jejich vrozená dispozice k hyperkoagulaci, daná zejména leidenskou mutací faktoru V G1691A (v běžné populaci je asi 5-7 % heterozygotů leidenské mutace faktoru V) nebo mutací genu pro protrombin (FII) G20210A (heterozygotů je asi 1-2 % v běžné populaci). U jedinců, kteří mají nádorové onemocnění a leidenskou mutaci faktoru V, se podle výsledků studie MEGA22 zvyšuje riziko žilní trombózy proti osobám bez nádorového onemocnění a leidenské mutace faktoru V dvanáctkrát (OR 12,1; 95% IS 1,6-88,1).

Sama nádorová onemocnění zvyšují u nemocných riziko žilní trombózy proti kontrolnímu souboru osob stejného věku a pohlaví sedmkrát (OR 6,7; 95% IS 2,0-8,6). Riziko žilní trombózy je také asi dvakrát vyšší u jedinců s nádorovým onemocněním, pokud jsou nosiči leidenské mutace faktoru V, než u nemocných s nádorovým onemocněním, kteří tyto mutace nemají (OR bez leidenské mutace faktoru V 5,1; OR s leidenskou mutací faktoru V 12,1).

Podobně zvýšené riziko žilní trombózy bylo arbitrárně vypočteno i pro onkologické nemocné s mutací genu pro protrombin. Riziko žilní trombózy však také záleží na aktivitě nádorů - nemocní s metastazujícím nádorem mají 58krát vyšší riziko výskytu žilní trombózy než osoby, které nádorové onemocnění nemají. Operovaní pacienti s nádory pak mají ještě navíc nejméně dvakrát vyšší riziko pooperační žilní trombózy a více než třikrát vyšší riziko fatální plicní embolie ve srovnání s pacienty bez malignity, kteří podstupují srovnatelný zákrok.

Chirurgický zákrok zde bývá rozsáhlejší a často při něm mohou být poškozeny cévy. Rizikem u těchto nemocných je také dlouhodobá imobilizace po operaci.23 I zde se proto ukázalo, podobně jako u ortopedických operací totální endoprotézy, že pooperační trombofilní stav u těchto nemocných trvá déle než obvyklých sedm až deset dní a v klinickém experimentu byl prokázán účinek prodloužené doby profylaxe LMWH i u těchto nemocných.24 Pokud byl LMWH podáván po dobu čtyř týdnů, klesla incidence pooperační tromboembolické nemoci na 4,8 % oproti 12 % u operovaných onkologických pacientů, kteří měli obvyklou jednotýdenní profylaxi.25 Účinek prodloužené neprofylaxe vyššími dávkami nízkomolekulárních heparinů u operovaných nemocných s nádory byl prokázán také v dalších studiích.26-29

Jaké je tedy v tomto směru 8. vydání dnes doporučovaných postupů při prolongované profylaxi žilního tromboembolismu dle American College of Chest Physicians (ACCP),30 které jsou považovány za doporučený standard profylaxe žilního tromboembolismu a z nichž vychází i celá řada odborných lékařských společností v ČR?

1) V každé nemocnici by měla být nařízena aktivní strategie profylaxe žilního tromboembolismu, přičemž každá lokální strategie profylaxe žilního tromboembolismu by měla mít písemnou formu doporučených postupů pro všechna zařízení.

2) Pro všechna antitrombotika se zde doporučuje respektovat dávkování doporučené výrobcem (uvedeno v jejich souhrnu údajů o přípravku (SPC), viz webové stránky SÚKL Praha).

3) Při rozhodování o použití anebo dávkování LMWH, fondaparinuxu a jiných antitrombotik vylučovaných ledvinami se doporučuje brát v úvahu renální funkce, zejména u starších pacientů, u pacientů s diabetes mellitus a u pacientů s vysokým rizikem krvácení. V závislosti na této situaci se doporučuje jedna z dále uvedených možností: vyhnout se použití antitrombotika kumulujícího se při renálním postižení nebo použít nižší dávky či provést monitoraci koncentrace léčiva nebo jeho antitrombotické aktivity.

4) U vysoce rizikových chirurgických pacientů, včetně pacientů operovaných pro malignitu nebo pacientů s anamnézou žilního tromboembolismu, je vhodné pokračovat s tromboprofylaxí LMWH i po propuštění z nemocnice do 28. dne. To platí i pro obor urologie nebo pro gynekologické operace.

5) Další skupinu nemocných s vysokým rizikem pooperačního žilního tromboembolismu tvoří pacienti po plánovaných ortopedických operacích totální náhrady kolenního nebo kyčelního kloubu a také pacienti po operaci pro zlomeninu krčku stehenní kosti. U těchto pacientů se opět doporučuje prolongovaná profylaxe nad deset dní, a to do 35. dne po operaci.

V 8.vydání doporučených postupů ACCP však ještě nejsou uvedeny indikace nových antitrombotik - přímého inhibitoru trombinu dabigatran etexilátu31 a přímého inhibitoru aktivovaného faktoru Xa rivaroxabanu,32 které jsou v Evropské unii od roku 2008 povoleny k prodloužené profylaxi zatím jen u plánovaných ortopedických operací - totální endoprotézy kyčelního nebo kolenního kloubu, kde byl jejich profylaktický účinek srovnáván s účinkem LMWH enoxaparinu. V případě testování dabigatran etexilátu byla úspěšnost pooperační profylaxe žilního tromboembolismu srovnatelná s tímto LMWH, v případě testování rivaroxabanu se tento přípravek ukázal být až o 60-70 % úspěšnější při snížení relativního rizika žilního tromboembolismu než enoxaparin.

Výhodou obou přípravků je, že ke svému účinku nepotřebují antitrombin, jako je tomu při léčbě nefrakcionovaným heparinem nebo LMWH či fondaparinuxem. Jsou však zatím určeny jen pro dospělé osoby a nelze je použít ani u těhotných nebo kojících žen.

Vzhledem k tomu, že tato nová antitrombotika byla v uvedené indikaci schválena až po 8. vydání doporučených postupů ACCP, byla k profylaxi žilního tromboembolismu po plánovaných ortopedických operacích totální endoprotézy kyčelního a kolenního kloubu pro klinickou potřebu v ČR vypracována nová doporučení, zahrnující vedle již používaných antitrombotik - nefrakcionovaného heparinu, LMWH, fondaparinuxu a warfarinu - i oba tyto nové přípravky (tab. 1).

Tato nová doporučení dosud schválily Česká společnost pro trombózu a hemostázu ČLS JEP, Česká kardiologická společnost, Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP, Česká neurologická společnost ČLS JEP, Česká hematologická společnost ČLS JEP a Česká společnost pro ortopedii a traumatologii pohybového ústrojí. Problematika rozdílného použití nových antitrombotik - přímých inhibitorů trombinu (dabigatran etexilátu) nebo přímého inhibitoru aktivovaného faktoru Xa rivaroxabanu - dle údajů v SPC je uvedena v tabulce 2.

Vyplývají z toho další omezení a nutnost volby mezi nimi, pokud jsou použita k prodloužené profylaxi žilního tromboembolismu u plánovaných ortopedických operací ve speciálních případech. Zatím také chybí možnost jejich spolehlivé laboratorní monitorace, a tím i možnost vytitrování dávek.

Co je třeba ještě řešit při prodlužování profylaxe žilního tromboembolismu v budoucnu?

U řady neoperovaných nemocných s onkologickým onemocněním přetrvává vysoké riziko žilního tromboembolismu ještě po propuštění z nemocnice. Zdá se tedy pravděpodobné, že by u nich bylo vhodné provádět prolongovanou profylaxi žilního tromboembolismu dál i v ambulantní praxi. 33-35 Problém vysokého rizika žilního tromboembolismu také přetrvává u některých nemocných s jinými onemocněními, včetně interních a neurologických, které je imobilizují. I v tomto směru již byly zahájeny klinické studie, které by měly dát odpověď, zda je u nich vhodná dlouhodobá farmakoprofylaxe žilního tromboembolismu.36,37 V první řadě však bude třeba dořešit i problém financování poskytované péče po celou dobu 28 až 35 dní. Léčbu v tomto případě již povedou především praktičtí lékaři.

Vypracováno za podpory VZ MZ 0 VFN 2005.

Literatura

1. Kvasnička J, Pešková M. Současný stav prevence tromboembolických komplikací v chirurgii. Čas Lék Čes 1992;131:165-169.
2. Kvasnička J. Farmakoterapie poruch hemostázy. In: Marek J, et al. (eds.) Farmakoterapie vnitřních nemocí. 3. vyd., Praha: GRADA Publishing, 2005, s. 279-317.
3. Kearon C, Hirsh J. Starting prophylaxis for venous thromboembolism postoperatively. Arch Intern Med 1995;155:366-372.
4. Anderson FA Jr, Hirsh J, White K, Fitzgerald RH Jr; Hip and Knee Registry Investigators. Temporal trends in prevention of venous thromboembolism following primary total hip or knee arthroplasty 1996-2001: findings from the Hip and Knee Registry. Chest 2003;124(6 Suppl):349S-356S.
5. Markel DC, York S, Davis Ch. Venous thromboembolism (VTE) screening, prophylaxis, evaluation & management in adult hip & knee arthroplasty: results of the 2008 survey of American Association of Hip & Knee Surgeons (AAHKS) members. J Arthroplasty 2009;24:e86.
6. Samama CM, Vray M, Barré J, et al.; SACRE Study Investigators. Extended venous thromboembolism prophylaxis after total hip replacement: a comparison of low-molecular-weight heparin with oral anticoagulant. Arch Intern Med 2002;162:2191-2196.
7. Kearon C. Duration of venous thromboembolism prophylaxis after surgery. Chest 2003;124:386S-392S.
8. Eikelboom JW, Quinlan DJ, Douketis JD. Extended-duration prophylaxis against venous thromboembolism after total hip or knee replacement: a meta-analysis of the randomised trials. Lancet 2001;358:9-15.
9. Douketis JD, Eikelboom JW, Quinlan DJ, et al. Short-duration prophylaxis against venous thromboembolism after total hip or knee replacement: a meta-analysis of prospective studies investigating symptomatic outcomes. Arch Intern Med 2002;162:1465-1471.
10. Muntz J. Thromboprophylaxis in orthopedic surgery: how long is long enough? Am J Orthop (Belle Mead NJ) 2009;38:394-401.
11. Huo MH, Muntz J. Extended thromboprophylaxis with low-molecular-weight heparins after hospital discharge in high-risk surgical and medical patients: a review. Clin Ther 2009;31:1129-1141.
12. Arcelus JI, Kudrna JC, Caprini JA. Venous thromboembolism following major orthopedic surgery: what is the risk after discharge? Orthopedics 2006;29:506-516.
13. Skedgel C, Goeree R, Pleasance S, et al. The cost-effectiveness of extended-duration antithrombotic prophylaxis after total hip arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 2007;89:819-828.
14. Dranitsaris G, Stumpo C, Smith R, Bartle W. Extended dalteparin prophylaxis for venous thromboembolic events: cost-utility analysis in patients undergoing major orthopedic surgery. Am J Cardiovasc Drugs 2009;9:45-58.
15. Kudrnová Z, Kvasnička J, Kudrna K, et al. Favorable coagulation profile with fondaparinux after hip surgery in elderly patients. Int J Hematol 2009;90:476-482.
16. Baron JA, Gridley G, Weiderpass E, et al. Venous thromboembolism and cancer. Lancet 1998;351:1077-1080.
17. Trousseau A. Lectures on clinical medicine. London, England: The New Sydenham Society 1868;5:281.
18. Sallah S, Wan JY, Nguyen NP. Venous thrombosis in patients with solid tumors: determination of frequency and characteristics. Thromb Haemost 2002;87:575-579.
19. Prandoni P, Falanga A, Piccioli A. Cancer and venous thromboembolism. Lancet Oncol 2005;6:401-410.
20. Baronzio G, Freitas I, Kwaan HC. Tumor microenvironment and hemorheological abnormalities. Semin Thromb Hemost 2003;29:489-497.
21. Stein PD, Meyers FA, Skaf E, et al. Incidence of venous thromboembolism in patients hospitalized with cancer. Am J Med 2006;119:60-68.
22. Blom JW, et al. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA 2005;293:715-722.
23. Bergqvist D. Venous thromboembolism and cancer: prevention of VTE. Thromb Res 2001;102: 209-213.
24. Carrier M, Lee A. Prophylactic and therapeutic anticoagulation for thrombosis - major issues in oncology. Nat Clin Pract Oncol 2008;6:74-84.
25. Bergqvist D, Cohen AT, et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med 2002;346:975-980.
26. Rasmussen MS, Wille-Jorgensen P, et al. Prolonged prophylaxis with dalteparin to prevent late thromboembolic complications in patients undergoing major abdominal surgery: a multicenter randomized open-label study. J Thromb Haemost 2006;4:2384-2390.
27. ENOXACAN Study Group. Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer surgery: a double-blind randomized multicentre trial with venographic assessment. Br J Surg 1997,84:1099-1103.
28. Balibrea JL, et al; Bemiparin Cooperative Study Group in Surgery for Cancer. Optimal dosing of bemiparin as prophylaxis against venous thromboembolism in surgery for cancer: an audit of practice. Int J Surg 2007;5:114-119.
29. Simonneau G, et al. A˙randomized study comparing the efficacy and safety of nadroparin 2850 IU (0,3 mL) vs. enoxaparin 4000 IU (40 mg) in the prevention of venous thromboembolism after colorectal surgery for cancer. J Thromb Haemost 2006;4:1693-1700.
30. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, et al.; American College of Chest Physicians. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl):381S-453S.
31. Kvasnička J, Slíva J. Dabigatran. Farmakoterapie 2008;4:359-364.
32. Kvasnička J, Slíva J. Rivaroxaban. Farmakoterapie 2008;4:381-385.
33. Khorana AA. Cancer and thrombosis: implications of published guidelines for clinical practice. Ann Oncol 2009;20:1619-1630.
34. Khorana AA. The NCCN Clinical Practice Guidelines on Venous Thromboembolic Disease: strategies for improving VTE prophylaxis in hospitalized cancer patients. Oncologist 2007;12:1361-1370.
35. Lyman GH, Khorana AA, Kuderer NM, Lee AY . Cancer and thrombosis: back to the future renewed interest in an old problem. Cancer Invest 2009;27:472-473.
36. Arpaia G, Bavera PM, Caputo D, et al. Risk of deep venous thrombosis (DVT) in bedridden or wheelchair-bound multiple sclerosis patients: A˙prospective study. Thromb Res 2009 Jul 27. [Epub ahead of print]
37. Hull RD, Schellong SM, Tapson VF, et al. Extended-duration thromboprophylaxis in acutely ill medical patients with recent reduced mobility: methodology for the EXCLAIM study. J Thromb Thrombolysis 2006;22:31-38.

Zdroj: Medicína po promoci