Léčba seniorů z pohledu EBM a výsledky projektu PREDICT

Senioři jsou nejrychleji rostoucím segmentem populace v Evropě a v rozvinutých zemích. Protože se výskyt většiny chronických onemocnění zvyšuje s věkem, nepřekvapuje, že senioři užívají celkově více léků než ostatní věkové skupiny.

Objevy nových skupin léčiv pro dříve neléčitelná onemocnění, užívání většího počtu léků k léčbě jedné nemoci, současný výskyt několika různých nemocí a zlepšená dostupnost zdravotní péče jsou faktory, které přispěly k výše uvedenému nárůstu lékové preskripce. Bohužel léčba starých a velmi starých osob nad 75 až 80 let je limitována téměř úplnou absencí vědeckých důkazů pro farmakologickou léčbu ale i nefarmakologické intervence. Pacienti vyššího věku nejsou zařazováni proporcionálně do randomizovaných kontrolovaných klinických studií a naše znalosti o účinnosti a především možných rizicích léčby jsou nedostatečné.

Lékaři v praxi tak paradoxně stojí před situací, kdy jejich staří pacienti užívají z důvodů polymorbidity největší počty léčiv, a přesto vědecké informace o účinnosti a rizicích léčby jsou u nich nejméně dostupné.

Pokud tedy jsou léčeni, jsou vystaveni riziku nežádoucích polékových reakcí.

Dokončení na str. C2 

Na věkovou diskriminaci seniorů a její důsledky upozornil v roce 2003 Godlovitch v článku s názvem Věková diskriminace v klinických studiích a v léčbě. Lékaři jsou postaveni před dilema: Buď nebudou předepisovat léky pacientům starým a velmi starým, protože pro jejich účinnost a bezpečnost nejsou relevantní klinická data, nebo budou léky seniorům předepisovat a preskripce pak bude "mimo indikaci" (tj. "off-label"), protože systematická data z klinických studií u seniorů chybějí. V příbalovém letáku by mělo být uvedeno varování, že lék nebyl nikdy ověřen v klinické studii u osob vyššího věku.

V obou případech není starým nemocným poskytována léčba na stejných etických principech jako ostatním dospělým a jsou porušovány základní etické principy: právo na přínos léčby (beneficence), právo na nepoškození (non maleficence) a na rovnost (justice). Tuto situaci lze označit jako diskriminaci podmíněnou věkem - ageismus.

Absence "tvrdých" vědeckých dat přispívá k velké a neoprávněné variabilitě v léčbě seniorů. Právě tato variabilita v diagnostických a léčebných postupech byla v minulosti jedním z hlavních důvodů pro tvorbu závazných doporučení s cílem podpořit lékaře v klinickém rozhodování, standardizovat léčbu. Hlavním zdrojem dat pro tvorbu doporučených postupů jsou výsledky randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) a dalších klinických sledování s dostatečnou silou vědeckých důkazů, v případě jejich chybění pak konsensuální rozhodnutí expertů v oboru.

Při vypracování guidelines představují RCT nejvyšší úroveň vědeckých důkazů, neboť po stránce metodické splňují beze zbytku náročná vědecká kritéria. Je však nutné si uvědomit, že kritéria pro zařazení subjektů do RCT jsou velmi přísná. Proto lze namítat, že nemocní zařazení v RCT představují selektovanou populaci, která nemusí být (a obvykle není) reprezentativní s ohledem na většinovou skupinu pacientů léčených v běžné klinické praxi. Z těchto důvodů je použitelnost výsledků RCT a jejich zobecnění pro klinickou praxi limitováno. To se ještě ve větší míře týká i seniorů, kteří nemohou splnit náročná vstupní kritéria pro zařazení, a pak je zobecnění výsledků i na geriatrickou populaci diskutabilní.

V letech 2008 až 2010 probíhá mezinárodní evropský projekt PREDICT Increasing Participation of Older People in Clinical Trials (www.predicteu.org). Projekt je řešen v devíti evropských zemích: Velké Británii, Nizozemsku, Izraeli, Litvě, Polsku, Rumunsku, Itálii, Španělsku a ČR. Koordinujícím pracovištěm za Českou republiku je Geriatrická klinika 1. LF UK a VFN v Praze. V interdisciplinárním řešitelském týmu jsou zastoupeni lékaři, farmaceuti, etici, zástupci etické komise VFN a 1. LF UK, Univerzity 3. věku 1. LF UK a Svazu důchodců ČR. Hlavním cílem projektu je zmapovat účast a zastoupení seniorů v klinickém výzkumu jak v minulých, tak v současnosti probíhajících studiích a posoudit, zda se situace zlepšuje, odhalit nejčastější důvody omezující účast a posoudit jejich oprávněnost.

Systematický přehled literatury potvrzuje přetrvávající věkovou diskriminaci u celého spektra onemocnění s vysokým výskytem ve vyšším věku: srdečního selhání (Badano 2003, Costantino 2009),Alzheimerovy choroby, maligních onemocnění (Jennens 2006, Trimble 2004, Stewart 2007), kardiovaskulárních onemocnění (Bartlett 2001), hypertenze (Uijen 2007), Parkinsonovy choroby (Mitchell 1997) a deprese (Giron 2005). Analýza 27 farmakologických RCT zahrnujících 53 859 pacientů prokázala, že průměrný věk pacientů ve studiích byl 63 let, zatímco u léčené populace 75 let. Pacienti zařazení ve studiích byli tedy mladší, častěji muži, s nižší ejekční frakcí.

Analýza všech současně probíhajících klinických studií u srdečního selhání v registru WHO International Clinical Trials Registry (www.who.int/trialsearch/AdvSearch.asp) identifikovala 251 studií, z nichž 25,5 % mělo explicitně stanoven věkový limit pro zařazení. Nejčastěji bylo věkové kritérium uplatňováno u lékových studií, méně často u behaviorálních intervencí a nejméně často u prostředků lékařské techniky. Je zajímavé, že evropské studie uváděly věkový limit ve více než 30 %, zatímco studie ve Spojených státech pouze ve 13 procentech. Celkově však byla neoprávněná vylučovací kritéria aplikována u 40 % probíhajících studií (kromě věku též fyzické omezení, další komorbidity, užívané léky, kognitivní porucha).

Další šetření postojů a názorů zdravotníků zjišťovalo, proč nejsou senioři v odpovídajícím počtu zastoupeni ve studiích a jak tuto situaci zlepšit. Dotazníkové šetření bylo provedeno u šesti profesních skupin: lékařů se specializací v geriatrii, praktických lékařů, zdravotních sester, členů etických komisí a kateder lékařské etiky, lékařů účastnících se klinických studií a farmaceutů (celkem 507 respondentů).

Více než tři čtvrtiny respondentů se domnívají, že senioři jsou znevýhodněni v důsledku existujícího nízkého zastoupení v klinických studiích a že tato skutečnost představuje problém v klinické praxi (graf 1), jsou však rozdíly v názorech respondentů jednotlivých zemí.

Ještě méně shody nalézáme u otázky, zda je oprávněné omezovat účast seniorů (a stanovit věkový limit) z důvodů polymorbidity (graf 2).

V Rumunsku, ČR a Litvě převažuje názor, že ano, u respondentů z Itálie a Velké Británie s tímto tvrzením souhlasí jen asi třetina. Byly identifikovány nejčastější bariéry omezující účast (tabulka 1).

____________________________________________________________________________________________________

Tab. 1 Časté důvody vyloučení seniorů z klinických studií, projekt PREDICT 2010

- věkový limit stanovený protokolem
- vyloučení z důvodu fyzické nezdatnosti, senzorických deficitů, obtíží při dopravě
- vyloučení z důvodů polyfarmakoterapie
- vyloučení z důvodů komorbidit
- vyloučení z důvodů demence (nemožnost informovaného souhlasu)
- komplexnost a náročnost klinické studie
-obava z možných nežádoucích účinků v případě léčby seniora
- obava z obtížnosti pacienta seniora (více času, malá sociální podpora, horší compliance)
- nedostatečná zkušenost lékaře se starými nemocnými jako účastníky klinické studie
- minimální zapojení geriatrů jako klinických zkoušejících
- cílové parametry studie nevhodné pro staré nemocné

_______________________________________________________________________________________________________

V České republice bylo pořadí faktorů limitujících účast a naopak nejméně významných odlišné od evropského průměru (tabulka 2).

_______________________________________________________________________________________

Tab. 2   Bariéry omezující účast seniorů v klinických studiích identifikované v ČR

Faktory vnímané jako nejsilnější bariéry
Problémy se zařazováním seniorů (recruitment) 45 %
Polyfarmakoterapie 40 %
Delší čas při vstupním hodnocení a zařazení 35 %
Vysoká komorbidita 33,3 %
Častější nežádoucí účinky 25 %
Kognitivní porucha 11,7 %

Nejméně významné bariéry
Vyšší věk 48,3 %
Možná extrapolace výsledků u mladších osob na seniory 46,7 %
Obtíže se získáním informovaného souhlasu 43,3 %
Omezené očekávané přežití 40 %
Častější odmítnutí souhlasu 23,3 %
Nezájem 23,3 %

____________________________________________________________________________________________

Cesty ke zlepšení

Pro zlepšení účasti starších osob a zvýšení jejich zastoupení v klinických studiích je třeba uplatnit několik strategických přístupů.

1. Posílení role regulačních úřadů a zadavatelů klinických studií

Regulační úřady (regulatory authorities) účastnící se posuzování jednotlivých klinických studií a vytváření obecných zásad pro jejich provádění hrají dominantní úlohu. Již v roce 1993 formulovala ICH E7 doporučení pro provádění klinických studií, která by měla zahrnout i speciální populace včetně geriatrické, Studies in Support of Special Populations: Geriatrics (www.emea.europa. eu/pdfs/human/ich/037995en.pdf).

Základní principy tohoto doporučení byly následující:

a) léčiva by měla být studována ve všech věkových skupinách včetně starých osob;

b) pacienti zařazovaní do klinických studií by měli být reprezentativní s ohledem na budoucí populaci léčenou zkoumaným léčivem. Přesto ani v následujících letech tyto principy nebyly dostatečně uplatňovány v praxi.

Proto v prosinci 2006 vydává EMA (European Medicines Agency) novou direktivu Adequacy of guidance on the elderly regarding medicinal products for human use, která doporučuje:

- diskutovat možnost změny doporučení ICH E7 z roku 1993

- doplňit specifické informace o starých nemocných a zastoupení oboru v CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use)

- plánovat rekrutování dostatečného počtu starých účastníků nad 65 let v několika věkových skupinách

- požadovat systematicky vyhodnocení efektu léčby u starší populace a standardizovat tento postup požadovat po odborných - společnostech definování pojmů: senior, křehkost a vymezení těchto kategorií

- definovat výstupy léčby relevantní pro starší osoby, jako např. kvalita života, fyzické funkce a nezávislost, jež by měly být ho dnoceny, a specifické geriatrické syndromy typické pro tuto věkovou skupinu, jako např. křehkost a kognitivní porucha, které by měly být zohledněny v péči a výstupech.

2. Posílení role etických komisí

Dalším významným subjektem jsou multicentrické a lokální etické komise (EK), jež posuzují klinické studie ve své působnosti. Informace o jejich práci ve vztahu k věkové diskriminaci účasti seniorů jsou pouze z několika publikovaných prací. Přestože by EK mohly významněji ovlivnit výzkumnou praxi a omezit věkovou diskriminaci, dosud se tomu tak neděje zejména pro obavu ze zvýšeného rizika. Je třeba proto problém věkové diskriminace zviditelnit a posílit roli EK v jeho odhalování.

3. Edukace výzkumných týmů

Postoje lékařů, paternalistický či ageistický přístup mohou představovat významnou bariéru pro zařazení seniorů do klinických studií. Je třeba výzkumné týmy edukovat a cíleně motivovat a uznat vyšší časovou náročnost při zařazení a udržení pacientů seniorského věku v klinické studii. Dosud nedostatečně je využíván potenciál specialistů-geriatrů, jimž nejsou klinické studie nabízeny ani u indikací typicky geriatrických (snad s výjimkou demencí) a kteří nejsou dostatečně vyškoleni v provádění klinického výzkumu. Také zde se skrývá potenciál pro zlepšení.

4. Posílení role odborných společností, seniorských organizací a seniorů

Významnou roli v komunikaci s regulačními úřady, zadavateli, klinickými výzkumnými centry i v osvětové činnosti by měly sehrát odborné společnosti gerontologické a geriatrické a lékařské etiky, a to jak na národní, tak mezinárodní úrovni. Přestože se situace v Evropě v posledních několika letech zlepšuje a mezinárodní odborné společnosti jsou zvány k účasti k jednáním EMA, Evropské komise ad., jejich aktivity na národní úrovni v jednotlivých evropských zemích jsou stále nedostačující.

ýznamnější roli by měly sehrát i seniorské organizace, jež dosud jsou spíše pasivní. Účast v klinickém hodnocení je pro většinu seniorů velkou neznámou. Proto při prvním kontaktu s nabídkou účasti ve studii odmítla ve Velké Británii účast více než polovina oslovených seniorů. Při dalším oslovení těch, kteří v prvním kole účast odmítli, a vysvětlení podmínek účasti a průběhu studie bylo ochotno účastnit se 61 % z původně odmítajících seniorů. Z toho vyplývá potřeba opakovaného vysvětlení a dostatek času, jenž seniorovi umožní učinit informované rozhodnutí účastnit se klinického výzkumu.

Role seniorských organizací by se měla rozšířit i ve vztahu k výzkumným institucím a farmaceutickým společnostem. Zástupci seniorských organizací by měli být zváni k posouzení výzkumných protokolů a organizace klinických studií. Seniorské organizace by měly být srozumitelnou formou informovány o významných klinických výsledcích zahrnujících seniory.
Projekt PREDICT byl podpořen grantem Evropské komise 7. rámcového programu FP7 HEALTH-F4-2008-201917.

---

Kvalitativní výzkum zahrnující metodu řízených rozhovorů "focus groups" u pacientů a jejich pečovatelů odhalil několik významných skutečností.

Pacienti a jejich pečovatelé se domnívají, že senioři mají právo být pozváni k účasti v klinických studiích a že jim mají být poskytnuty vhodnou formou odpovídající informace o klinické studii, aby se mohli informovaně rozhodnout, zda se jí chtějí účastnit. Jako rozhodující hodnotové orientace byly identifikovány: důvěra (v lékaře, ve výzkumný tým), naděje (nové léky přinášejí nové možnosti, u onkologických pacientů léčba jako jediná naděje), bezpečí (minimalizace rizika), altruismus (pomoc pro ostatní nemocné).

Výsledky projektu byly zohledněny v návrhu Evropské charty PREDICT pro seniory v klinickém výzkumu.

---

Evropská charta seniorů v klinickém výzkumu

Dokument konstatuje, že senioři mají právo na léčbu podloženou vědeckými důkazy. S˙tím ovšem souvisí podpora jejich začlenění do klinických studií, kdy by národní i mezinárodní instituce měly dbát, aby staří lidé při organizování studií nebyli diskriminováni z důvodu věku, pohlaví, etnické či sociální příslušnosti. Podpory by se též mělo dostat účasti pacientů s dalšími přidruženými nemocemi v klinických studiích. Ty by pro seniory měly být co nejbezpečnější, hodnocení jejich výsledků by mělo být relevantní pro vyšší věk a zároveň by měly respektovat hodnotovou orientaci účastníků-seniorů. Plné znění Charty seniorů v klinickém výzkumu najdete na www.tribune.cz.

---

Zdroj: Medical Tribune