Vysoký krevní tlak a sympatický nervový systém – nové trendy ve výzkumu a léčbě

Souhrn

Adrenergní receptory jsou organizovány jako „signalosomy“ – multiproteinové komplexy. Interakce intracelulárních proteinů, které jsou specifické pro jednotlivé podtypy receptorů, přispívají k rozmanitosti buněčných reakcí vyvolaných sympatickou inervací. Úloha geneticky podmíněných funkčních změn sympatického nervového systému v patogenezi arteriální hypertenze zůstává dosud z velké části neobjasněna. Spektrum terapeutických možností u pacientů s rezistentními formami arteriální hypertenze rozšířily dvě nefarmakologické metody, a to chronická stimulace arteriálních baroreceptorů a denervace ledvin.

Resümee

Adrenorezeptoren sind als Multiproteinkomplexe in „Signalosomen“ organisiert. Rezeptorsubtypspezifische Interaktionen mit intrazellulären Proteinen tragen zur Diversifizierung zellulärer Reaktionen, die durch die sympathische Innervation ausgelöst werden, bei. Der Beitrag genetisch bedingter Funktionsänderungen des sympathischen Nervensystems zur Pathogenese der arteriellen Hypertonie ist derzeit weitgehend ungeklärt. Chronische Stimulation der arteriellen Pressorezeptoren und Denervierung der Nieren können das Behandlungsspektrum schwer therapierbarer Hypertonieformen um nicht‑pharmakologische Interventionsmöglichkeiten erweitern.

LITERATURA
1. Augustyniak RA , Tuncel M, Zhang W, et al. Sympathetic overactivity as a cause of hypertension in patients with
chronic renal failure. J Hypertens 2002;20:3–9.
2. Bibutay AM , Lillehei CW. Surgical treatment of hypertension with reference to baropacing. Am J Cardiol 1966;17:
663–667.
3. DiBona GF, Kopp UC. Neural control of renal function. PhysiolRev 1997;77:75–197.
4. Grisk O, Rettig R. Interactions between the sympathetic nervous system and the kidneys in arterial hypertension.
Cardiovasc Res 2004;61:238–246.
5. Gu S, Cifelli C, Wang S, Heximer SP. RGS proteins: identifying new GAPs in the understanding of blood pressure regulation and cardiovascular function. Clin Sci 2009;116: 391–399.
6. Hague C, Bernstein LS, Raminemi S, et al. Selective inhibition of α1A‑adrenergic receptor signaling by RGS2 association with the receptor third intracellular loop. J Biol Chem 2005;280:27289–27295.
7. Hausberg M, Kosch M, Harmelink P, et al. Sympathetic nerve activity in end‑stage renal disease. Circulation
2002;106:1974–1979.
8. Heximer SP, Knutsen RH, Sun X, et al. Hypertension and prolonged vasoconstrictor signaling in RGS2‑deficient mice.
J Clin Invest 2003;111:445–452.
9. Illing KA , Levy M, Sanchez L, et al. An implantable carotid sinus stimulator for drug‑resistant hypertension: surgical technique and short‑term outcome from the multicenter phase II Rheos feasibility trial. J Vasc Surg 2006;44:1213–1218.
10. Kirstein SL, Insel PA. Autonomic nervous system pharmacogenomics: a progress report. Pharmacol Rev 2004;56:31–52.
11. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter‑based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:
a multicentre safety and proof‑of‑priciple cohort study. Lancet 2009;373:1275–1281.
12. Leitlinien zur Behandlung der arteriellen Hypertonie. Deutsche Hochdruckliga e.V. DHL® – Deutsche Hypertonie
Gesellschaft, Heidelberg 2008.
13. Levy D, Ehret GB, Rice K, et al. Genome‑wide association study of blood pressure and hypertension. Nat Genetics 2009;41:677–687.
14. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should β blockers remain the first choice in the treatment of primary hypertension? A meta‑analysis. Lancet 2005;366:1545–1553.
15. Lohmeier TE, Irwin ED, Rossing MA , et al. Prolonged activation of the baroreflex produces sustained hypotension.
Hypertension 2004;43:306–311.
16. Lohmeier TE, Hidebrandt DA , Dwyer TM, et al. Prolonged activation of the baroreflex deceases arterial pressure even during adrenergic blockade. Hypertension 2009;53:833–838.
17. Lyssand JS, DeFino MC, Tang X, et al. Blood pressure is regulated by an α1D‑adrenergic receptor/dystrophin signalosome. J Biol Chem 2008;283:18792–18800.
18. Newton‑Cheh C, Johnson T, Gateva V, et al. Genome‑wide association study identifies eight loci associated with blood pressure. Nat Genetics 2009;41:666–676.
19. Scheffers I, Schmidli J, Kroon AA, et al. Sustained blood pressure reduction by baroreflex hypertension therapy with
a chronically implanted system: 2‑year data from the Rheos Debut‑HT study in patients with resistant hypertension. J Hypertens 2008;26(Suppl 1):S19.
20. Suzuki F, Morishima S, Tanaka T, Muramatsu I. Snapin, a new regulator of receptor signaling, augments α1A‑adrenoceptor‑operated calcium influx through TRPC6. J Biol Chem 2007;282:29563–29573.

____________________________________________________________________________________________________

Komentář

MUDr. Josef Zicha, DrSc., Mgr. Silvia Líšková, Mgr. Mária Pintérová
Fyziologický ústav AV ČR, Praha

Griskův článek o hypertenzi a sympatickém nervovém systému je dobrým přehledem recentních poznatků základního výzkumu a pokroku moderních klinických postupů. Jeho četba nás obohatila o řadu zajímavých a důležitých poznatků, které jsme v přemíře soudobé literatury nepostřehli.

Pokud máme komentovat popisované pokroky v základním výzkumu, chtěli bychom nejprve zdůraznit fakt, že u hypertenze se opravdu uplatňuje spíše zvýšení vstupu extracelulárního vápníku do hladkých svalových buněk, které je zodpovědné za dlouhodobý vzestup tonu cév odporového řečiště, než rychlá mobilizace vápníku z jeho intracelulárních zásob, která zprostředkuje rychlou fázickou kontrakci hladkého svalu cév (obr. 1A). Je však známo, že noradrenalinem stimulovaný vstup extracelulárního vápníku do buněk hladkého svalu lze blokovat asi z 60 % některými blokátory kalciových kanálů (např. nifedipinem, verapamilem nebo diltiazemem), které uzavírají napěťově řízené vápníkové kanály typu L (L-VDCC). Zbytek vápníku patrně připadá na vápníkové kanály spřažené s .1-adrenergními receptory, tj. receptory kontrolované Ca2+ kanály (ROC), jejichž regulaci specifickým proteinem snapinem věnuje Grisk zvláštní pozornost. Zdá se totiž, že uvolnění noradrenalinu do synaptické štěrbiny je spojeno mj. s mobilizací ROC zajišťujících zvýšený vstup vápníku do kontraktilní hladké svalové buňky odporových arteriol.

Zatím však není známo, jak dalece se ROC podílejí na sympatické vazokonstrikci u normotenzních či hypertenzních jedinců. Naproti tomu účast L-VDCC v regulaci krevního tlaku je prostudována lépe. Vstup vápníku těmito kanály je regulován jak noradrenalinem, který je otevírá, tak oxidem dusnatým, který je zavírá (obr. 1B). To lze demonstrovat jak na izolovaných cévách in vitro, tak u bdělých zvířat in vivo. Není proto divu, že množství vápníku vstupujícího do hladkých svalových buněk rezistentních cév cestou L-VDCC je přímo úměrné výši krevního tlaku, jak ukazuje velmi těsná korelace mezi výší bazálního krevního tlaku a velikostí poklesu krevního tlaku po akutním intravenózním podání nifedipinu, která byla nalezena u všech známých forem experimentální hypertenze. 

Grisk se ve svém přehledu dále zmiňuje o důležité úloze heterotrimérních G-proteinů a jejich regulace pomocí RGS proteinů (regulátorů G-proteinové signalizace). Zde je na místě podotknout, že vyřazení některých G-proteinů, zejména inhibičních, pomocí pertussového toxinu (PTX), výrazně snižuje odpověď krevního tlaku na exogenní či endogenní katecholaminy, neboť je podstatně omezeno otevírání L-VDCC vyvolané noradrenalinem. Ačkoli u zvířat, kterým je podán pertussový toxin, je činnost ROC zachována, citlivost jejich krevního tlaku k noradrenalinu je snížena asi o jeden řád (obr. 1C). V takovém stavu přebírá angiotensin II úlohu hlavního presorického systému při udržování krevního tlaku, ale ani mnohonásobná aktivace renin-angiotensinového systému (RAS) není schopna udržet krevní tlak zvířat ovlivněných pertussovým toxinem na hypertenzních hodnotách.

Obr. 1D ukazuje, že vyřazení inhibičních G-proteinů (Gi) pomocí pertussového toxinu zvyšuje aktivitu adenylátcyklázy, a tím i produkci druhého posla - cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP), který způsobí snížení vstupu extracelulárního vápníku uzavřením L-VDCC. Inaktivace inhibičních G-proteinů je také provázena oslabením odpovědi krevního tlaku na akutní nedostatek oxidu dusnatého. To podporuje představu, že NO-dependentní vazodilatace a Gi-dependentní vazokonstrikce vyvolaná noradrenalinem jsou dva antagonistické procesy kontrolující vstup vápníku do buněk cestou L-VDCC. Zvýšená produkce cAMP, která nastane po inaktivaci inhibičních G-proteinů, může omezit vstup extracelulárního vápníku způsobený nedostatkem cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) po inhibici NO syntázy. Oba cyklické nukleotidy (cAMP a cGMP) se tedy účastní kontroly vstupu vápníku do buněk uzavíráním L-VDCC, přičemž nadprodukce jednoho nukleotidu může kompenzovat nedostatek toho druhého.

Panel A. Podíl napěťově řízených (L-VDCC ) a receptorem kontrolovaných (ROC) vápníkových kanálů na pozdní pomalé tonické kontrakci izolované femorální arterie vystavené působení noradrenalinu (NE). Použití blokátoru L-VDCC nifedipinu (NIF) ukazuje asi 60% podíl L-VDCC a 40% podíl ROC na této kontrakci. Fázická kontrakce nastávající časně po podání noradrenalinu je dána mobilizací vápníku z endoplazmatického retikula a není ovlivněna nifedipinem.

Panel B. Vliv endotelu a inhibičních G-proteinů na tonickou kontrakci femorální arterie vyvolanou noradrenalinem. Noradrenergní kontrakce je zvětšována deendotelizací cévy (E-), která odstraňuje tlumivý vliv oxidu dusnatého (NO) a dalších endoteliálních relaxačních faktorů (zeleně šrafovaná plocha). Naopak inaktivace inhibičních G-proteinů (Gi) podáním pertussového toxinu (PTX) zmenšuje velikost noradrenergní kontrakce, protože nedochází ke kontrakci, která je závislá na vstupu vápníku do hladkých svalových buněk cestou L-VDCC (červeně šrafovaná plocha). V přítomnosti nifedipinu jsou všechny dávkově závislé křivky potlačeny zhruba na úroveň odpovídající nejnižší zobrazené křivce, protože oxid dusnatý i noradrenalin kontrolují tonickou kontrakci arteriálního hladkého svalu modulací napěťově řízených vápníkových kanálů typu L.

Panel C. Vliv blokády napěťově řízených vápníkových kanálů typu L pomocí nifedipinu, resp. vliv inaktivace inhibičních G-proteinů pomocí pertussového toxinu (PTX) na odpověď krevního tlaku bdělých potkanů na podávání zvyšujících se dávek noradrenalinu. Je zřejmé, že blokáda L-VDCC i inaktivace inhibičních G-proteinů významně snižují citlivost cév odporového řečiště k noradrenalinu (až o jeden řád).

Panel D. Kontrola propustnosti L-VDCC pro vápník pomocí oxidu dusnatého (NO) a noradrenalinu (NE) je zprostředkována cyklickými nukleotidy, které působí uzavření L-VDCC . Koncentrace cyklického guanosin monofosfátu (cGMP) je zvyšována např. působením oxidu dusnatého, zatímco koncentrace cyklického adenosin monofosfátu (cAM P) stoupá buď po stimulaci ß-adrenergních receptorů (aktivací stimulačních Gs-proteinů), nebo po vyřazení inhibičních Gi-proteinů spřažených s .-adrenergními receptory vyvolaném pertussovým toxinem.
_________________________________________________________________________________________________________________

Dlouhodobě zvýšená exprese inhibičních G-proteinů pomocí složité kaskády zahrnující angiotensin II a kyslíkové radikály může být jedním z klíčových bodů abnormální regulace krevního tlaku u různých forem hypertenze. Jak je všeobecně známo, angiotensin II se podílí na regulaci krevního tlaku celou řadou mechanismů sahajících od regulace růstu hladkých svalových buněk (hypertrofie a přestavba cévní stěny) přes indukci tvorby kyslíkových radikálů stimulovanou NADPH oxidázou až po změny funkce ledvin projevující se snížením natriurézy. Nelze zapomenout ani na centrální účinky angiotensinu II, který mj. zvyšuje tonus sympatického nervového systému na úrovni vazomotorického centra prodloužené míchy. Ačkoli se Grisk nezmiňuje o interakci angiotensinu II se sympatickým nervovým systémem, je dnes známo mnoho úrovní, kde zvýšená tvorba angiotensinu II může potencovat sympatickou vazokonstrikci. Vedle stimulace centrálního sympatického tonu sem patří i inhibice zpětného vstřebávání noradrenalinu uvolněného z nervových zakončení a zvýšená odpověď hypertrofických, resp. remodelovaných cév na stimulaci noradrenalinem. Chronicky zvýšená exprese inhibičních G-proteinů pod vlivem vysokých koncentrací angiotensinu II, eventuálně centrální působení angiotensinu II by byly přijatelnými vysvětleními pro skutečnost, že akutní blokáda RAS má mnohem menší účinky na krevní tlak geneticky hypertenzních potkanů než chronické podávání inhibitorů ACE či blokátorů receptorů AT1 pro angiotensin II. Proto chronická blokáda RAS snižuje krevní tlak geneticky hypertenzních potkanů právě poklesem sympatické vazokonstrikce, a nikoli snížením přímého presorického působení angiotensinu II.

Na závěr nám dovolte jednu malou obecnou úvahu o terapii hypertenze. Po dlouhá léta se pracovníci základního výzkumu i kliničtí badatelé pokoušejí najít klíčový mechanismus patogeneze hypertenze, kde by tuto chorobu bylo možné co nejúčinněji zasáhnout. Koncept "magické kulky" je velmi lákavý - nejen vědecky, ale i ekonomicky. Z našeho komentáře se může zdát, že alfa-blokátory a blokátory kalciových kanálů by měla být ta nejvhodnější léčiva. Každý klinik však ví, že to není pravda. Patrně daleko nosnějším konceptem je snaha o co nejširší blokádu těch mechanismů, které mohou potenciálně nahradit primárně vyřazený systém. Pleiotropní účinky renin-angiotensinového systému účastnící se v patogenezi hypertenze zaručují, že chronická blokáda RAS postihne většinu kompenzačních mechanismů včetně sympatické vazokonstrikce.

Literatura

1. Lagaud GJ, Randriamboavonjy V, Stoclet JC, Andriantsitohaina R. Mechanism of Ca2+ release and entry during contraction elicited by norepinephrine in rat resistance arteries. Am J Physiol 1999;276:H300-H308.

2. Paulis L, Líšková S, Pintérová M, Dobešová Z, Kuneš J, Zicha J. Nifedipine-sensitive noradrenergic vasoconstriction is enhanced in spontaneously hypertensive rats: the influence of chronic captopril treatment. Acta Physiol (Oxford) 2007;191:255-266.

3. Líšková S, Zicha J, Kuneš J. Nifedipine-sensitive vascular reactivity of femoral arteries in WKY : the effect of pertussis toxin pretreatment and endothelium removal. Physiol Res 2007;56:663-666.

4. Pintérová M, Líšková S, Dobešová Z, Behuliak M, Kuneš J, Zicha J. impaired control of L-type voltage-dependent calcium channels in experimental hypertension. Physiol Res 2009;58(Suppl 2):S43-S54.

5. Kuneš J, Hojná S, Kadlecová M, Dobešová Z, Rauchová H, Vokurková M, Loukotová J, Pecháňová O, Zicha J. Altered balance of vasoactive systems in experimental hypertension: the role of relative NO deficiency. Physiol Res 2004;53(Suppl 1):S23-S34.

6. Pintérová M, Karen P, Kuneš J, Zicha J. Role of nifedipine-sensitive sympathetic vasoconstriction in maintenance of high blood pressure in SHR: effect of Gi-protein inactivation by pertussis toxin. J Hypertens 2010, v tisku.

7. Lappas G, Daou GB, Anand-Srivastava M. Oxidative stress contributes to the enhanced expression of Gi. proteins and adenylate cyclase signaling in vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 2005;23:2251-2261.

Zdroj: Medicína po promoci