Porovnání dlouhodobě a krátkodobě působících opioidů v léčbě chronické nenádorové bolesti - Léčba podle potřeb nemocného

Mezinárodní společnost pro studium bolesti (IASP) definuje chronickou bolest jako trvalou bolest přetrvávající déle, než je doba nutná k běžnému zhojení tkáně; u chronické nenádorové bolesti je její délka obecně definována jako nejméně tři měsíce.1,2 Chronická bolest postihuje přibližně 75 milionů obyvatel Spojených států amerických, kde je i nejčastější příčinou pracovní neschopnosti.3 Osoby s chronickou bolestí rovněž mohou být stiženy depresí, narušeným spánkem a sníženou schopností vykonávat běžné denní aktivity.4,5

Chronické bolestivé stavy mají významný ekonomický dopad ročně odhadovaný ve výši celkové ekonomické ztráty 100 miliard USD (z roku 1998),6 což zahrnuje i 61,2 miliard na ztrátu produktivity na pracovišti.7 Léčba chronické bolesti často vyžaduje komplexní přístup zahrnující farmakologické i nefarmakologické postupy, jakými jsou rehabilitační a intervenční techniky.8 K dispozici je řada jednotlivých látek či kombinace farmakoterapeutických možností chronické nenádorové bolesti – jedná se o neselektivní a cyklooxygenáza‑2‑selektivní nesteroidní antirevmatika (NSA), paracetamol, antikonvulziva, antidepresiva, lokální anestetika, α2‑adrenergní agonisty a opioidy. 8

Opioidy se často užívají k léčbě středně těžké až těžké chronické nenádorové bolesti9‑11 a jsou výhodné zejména z důvodu své účinnosti u jejích různých typů.9 Nic nenasvědčuje tomu, že by užívání dlouhodobě či krátkodobě působících opioidních analgetik vedlo k terminálnímu orgánovému selhání, které může být pozorováno u jiných analgetik (např. NSA) či při užití některých analgetických kombinací.12 Kromě jejich úlohy v léčbě nádorové bolesti jsou doporučovány v léčbě pacientů s různou intenzitou chronické nenádorové bolesti; o některých z nich je pojednáno i v tomto přehledu.13‑17

Například opioidy mohou být užívány u pacientů s chronickou bolestí dolní části zad, kteří nedostatečně reagují na středně silná analgetika, jakými jsou paracetamol nebo NSA.15 Opioidy jsou doporučovány u řady stavů s neuropatickou bolestí, zejména při selhání účinnosti gabapentinu, pregabalinu, tricyklických antidepresiv (TCA) a/nebo inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI).18‑20

Nedávný přehled dostupných dat týkajících se léčby osteoartrózy vedl k doporučení slabých opioidů (tj. tramadol) u bolesti refrakterní na podávání neopioidních přípravků (tj. paracetamol, NSA, injekční podání kortikosteroidů), nebo i tehdy, jsou-li tyto látky kontraindikovány; silnější opioidy (tj. oxycodon,morfin) jsou doporučovány v léčbě těžké bolesti při osteoartróze, která negativně ovlivňuje pacientovu kvalitu života.21

Pro účely porovnání krátkodobě a dlouhodobě působících opioidů jsme v databázích MEDLINE a PubMed hledali relevantní studie publikované od ledna 1975 do dubna 2008 za využití následujících termínů: opioidy, krátkodobě působící opioidy, dlouhodobě působící opioidy, chronická bolest a opioidy a narkotika. Hodnoceny byly pouze anglicky psané randomizované kontrolované a nerandomizované studie.

Forma opioidu byla klasifikována jako krátkodobě či dlouhodobě působící na základě trvání jeho účinku. Krátkodobě působící opioidy se liší od dlouhodobě působících rychlejším vzestupem a poklesem sérové koncentrace; dlouhodobě působící opioidy jsou připravovány tak, aby se účinná látka pozvolna uvolňovala do krve, anebo mají dlouhý biologický poločas, a tedy prodloužený účinek. 22 Obecně jsou krátkodobě působící opioidy považovány za vhodné u dočasné bolesti, jako je akutní, průlomová či chronická intermitentní bolest, jež nevyžaduje dlouhodobě působící analgezii.22‑24

Běžně předepisované krátkodobě působící opioidy zahrnují morfin s okamžitým uvolňováním (IR), hydromorfon, oxymorfon, kodein, fentanyl, hydrocodon a oxycodon; 22 kodein, hydrocodon a oxycodon jsou rovněž dostupné v kombinaci s paracetamolem nebo NSA,25‑28 což limituje maximální denní dávku z důvodu rizika jaterních či gastrointestinálních nežádoucích účinků. Tento stropový účinek, který je dán pouze neopioidní složkou, tak může zabránit titraci na potřebnou analgetickou dávku opioidu. 22 Avšak uvedená rizika nežádoucích účinků nevedla ke snížení nesprávného užití anebo zneužití těchto látek.

Analgetický účinek dlouhodobě působících opioidů je obecně delší oproti krátkodobě působícím opioidům. 23,29‑33 Zatímco účinek některých dlouhodobě působících opioidů (např. methadonu, levorphanolu) vychází z jejich farmakologických vlastností (tab. 1),32 jiné, jako jsou lékové formy s prodlouženým uvolňováním (ER), trvalým uvolňováním (SR) nebo řízeným uvolňováním (CR) s obsahem oxycodonu, 29 oxymorfonu,33 fentanylu35 a morfinu,30 musely být teprve příslušně uzpůsobeny tak, aby se uvolňování léčiva do krve dočasně prodloužilo.

Analgetické účinky dlouhodobě působících opioidů obecně trvají 8–72 hodin,22 což je činí vhodnými pro pacienty s perzistující chronickou nenádorovou bolestí vyžadující stabilní hodinové dávkování („around‑the‑clock“).22,36 Tabulka 1 zachycuje doporučené počáteční dávky některých dlouhodobě a krátkodobě působících opioidů; tabulky, jako je tato, se liší ve svých doporučeních a obecně nejsou založeny na empirii. Data přímo porovnávající účinnost a bezpečnost dlouhodobě a krátkodobě působících opioidů jsou spíše vzácná; v tomto přehledu jsou diskutovány dostupné důkazy pro jejich vzájemné využití v léčbě chronické nenádorové bolesti.

Farmakokinetika a farmakodynamika dlouhodobě působících a krátkodobě působících opioidů

V několika studiích jsou přímo porovnávány farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti krátkodobě a dlouhodobě působících opioidů. 37‑41 V porovnání s krátkodobě působícími opioidy jsou dlouhodobě působící provázeny méně častými výkyvy plazmatických koncentrací léčiva do minimálních a maximálních hodnot, což může vést k menšímu počtu period nedostatečné kontroly bolesti.42

Analgetické účinky krátkodobě a dlouhodobě působících přípravků s obsahem téhož opioidu byly při zkoumání napříč studiemi za předpokladu srovnatelného dávkování obdobné.37,43 Porovnání podobných opioidních analgetik s odlišným farmakokinetickým profilem ukázala, že setrvání stabilních plazmatických koncentrací signifikantně koreluje s celkovým trváním analgezie.38 Navíc, důkazy svědčí pro stabilnější plazmatickou koncentraci dosaženou dlouhodobě působícími látkami, a tedy pro zabránění selhání účinku před užitím další dávky.44

V otevřené studii s pacienty se středně těžkou až těžkou nenádorovou bolestí léčenými morfinem ER jedenkrát denně nebo morfinem s řízením uvolňováním dvakrát denně byla jednodenní formulace provázena menším počtem výkyvů do maximální a minimální koncentrace v séru a následně i stabilnější plazmatickou koncentrací opioidu.44 Ve větších studiích30,43 se však průměrné hodnoty intenzity bolesti mezi oběma skupinami nelišily, jak se ukázalo ve studii porovnávající oxycodon IR s dlouhodobě působící formou oxycodonu.37

V této studii byl oxycodon IR titrován na účinnou analgetickou dávku ještě před randomizací pacientů na IR či CR formu. Během čtyř hodin po podání (oxycodon IR vs. oxycodon CR či oxycodon IR vs. placebo, v závislosti na denní době) se plazmatické koncentrace mezi oběma formami nikterak signifikantně nelišily, ačkoli plazmatická koncentrace oxycodonu IR po podání měla tendenci být vyšší před poklesem ke stabilní koncentraci pozorované u oxycodonu CR.37

Ačkoli rozsáhlejší farmakokinetická data porovnávající krátkodobě a dlouhodobě působící opioidy scházejí, některé závěry mohou být učiněny na základě stávajících poznatků.

V případě dávkování dle fixního schématu mají krátkodobě a dlouhodobě působící opioidy podobnou systémovou koncentraci a ekvivalentní kontrolu bolesti.37,43 Výkyvy plazmatických koncentrací jsou méně časté u dlouhodobě působících opioidů než u krátkodobě působících opioidů dávkovaných dle hodin, a ačkoli maximální plazmatické koncentrace mohou být nižší, jsou udržovány po delší období.

Pacienti musejí být velmi pečliví ve smyslu adherence k častému dávkování s cílem dosáhnout stabilních plazmatických koncentrací opioidů a vyhnout se poklesu účinku před podáním další dávky. Prodloužený dávkovací interval u dlouhodobě působících opioidů může zlepšit adherenci k léčbě, ačkolije k dispozici pouze málo údajů, které by v běžné populaci specificky svědčily pro nonadherenci k léčbě u krátkodobě působících opioidů, jestliže jsou správně podávány.45‑47

Je třeba, aby bylo rozhodnutí o užívání krátkodobě a dlouhodobě působících opioidů v léčbě chronické bolesti individualizováno na základě předchozích zkušeností a pacientovy odpovědi k danému léčebnému režimu. Navzdory prospěchu spojenému s dlouhodobě působícími opioidy mohou jednotliví pacienti preferovat krátkodobě působící opioidy z důvodu jejich analgetického účinku, zlepšení funkčnosti či zvýšení kvality života a protože mohou být spojeny i s menším výskytem nežádoucích účinků.

Analgetická účinnost dlouhodobě působících a krátkodobě působících opioidů u běžné chronické nenádorové bolesti

Užívání opioidů v léčbě chronické nenádorové bolesti je podporováno řadou odborných organizací včetně American Academy of Pain Medicine and the American Pain Society.16 Avšak krátkodobě a dlouhodobě působící opioidy byly porovnávány pouze v několika málo „head‑to‑head“ studiích; většina dat vztahujících se k účinnosti opioidů se zakládá na srovnání aktivní studované látky s placebem. Je tedy pouze málo důkazů svědčících pro větší účinnost krátkodobě působících opioidů, nebo naopak dlouhodobě působících opioidů v léčbě chronické nenádorové bolesti.48‑51

Osteoartróza

Osteoartróza jako nejčastější revmatické onemocnění a hlavní příčina invalidity je provázena malfunkcí synoviálních kloubů.52 Postihuje přibližně polovinu populace nad 65 let a ve Spojených státech amerických jí trpí každý pátý obyvatel.53 Předpokládaný počet Američanů starších 65 let se do roku 2030 zdvojnásobí; tudíž i sociální náklady na osteoartrózu se budou velmi pravděpodobně zvyšovat.53

Americká College of Rheumatology doporučuje opioidní analgetika, jestliže ostatní látky (např. paracetamol, NSA) nezajistí účinnou analgezii a bolest narušuje kvalitu života.54 Novější doporučené postupy pro léčbu osteoartrózy kyčle a kolene i nadále doporučují opioidy pro léčbu refrakterní bolesti, jestliže ostatní farmakoterapie je nedostačující anebo kontraindikována. 21 Tyto postupy specifikují, že léčba opioidy by měla být zvažována společně s pokračujícími nefarmakologickými opatřeními (např. fyzikální léčba, edukace nemocného).21

Nesteroidní antirevmatika jsou běžně předepisována nemocným s osteoartrózou, jelikož však osteoartróza postihuje zejména starší dospělé, u kterých dlouhodobé užívání NSA může být absolutně nebo relativně kontraindikováno v důsledku potenciálně závažných renálních, kardiálních či gastrointestinálních komplikací, opioidy mohou pro mnohé z nich znamenat vhodnějšíanalgetikum. 55

Ve studiích trvajících od dvou do 30 týdnů vykazují dlouhodobě působící opioidy zahrnující morfin ER,30 oxymorfon ER,31,56 oxycodon CR,31,57,58 a transdermalní fentanyl59 konzistentní účinnost v léčbě středně těžké až těžké chronické bolesti provázející osteoartrózu.30,31,57‑59 Avšak jen několik studií přímo porovnávalo účinnost krátkodobě a dlouhodobě působících opioidů u pacientů s osteoartrózou. U pacientů s osteoartrózou byla v otevřené randomizované studii hodnocena účinnost a bezpečnost oxycodonu CR dvakrát denně či oxycodonu IR/ paracetamolu dle potřeby. Po čtyřech měsících léčby zaznamenala výraznější úlevu od bolesti větší část pacientů léčených oxycodonem CR v porovnání s oxycodonem IR/paracetamolem (63 % vs. 46 %; p < 0,001).60 Celkový počet denních dávek v každé skupině nebyl v této studii udán.

V jiné studii oxycodon IR/paracetamol čtyřikrát denně či oxycodon CR dvakrát denně signifikantně snižovaly bolest v porovnání s placebem u pacientů s osteoartrózou (p ≤ 0,05 v obou případech), přičemž nebyl zjištěn signifikantní rozdíl ve stupni analgezie mezi oběma aktivně léčenými skupinami.48 Dávkování analgetik dle potřeby může být suboptimální u pacientů s perzistující bolestí, protože dávkování nepokrývá počátek bolesti; v tomto případě je upřednostňováno hodinové dávkování.

Omezená data neumožňují u pacientů s osteoartrotickou bolestí vyslovení jasných závěrů s ohledem na relativní účinnost krátkodobě působících opioidů v porovnání s dlouhodobě působícími a je třeba dalších studií.

Bolest dolní části zad

Chronická bolest dolní části zad se vyskytuje u 28,3 % dospělých ve věku nad 18 let61 a ve Spojených státech amerických je pátou nejčastější příčinou návštěvy praktického lékaře.62 Léčba opioidy může být u některých pacientů s chronickou bolestí dolní části zad prospěšná jako součást multimodálního přístupu v léčbě bolesti.

Doporučené postupy pro léčbu chronické bolesti dolní části zad vydané Americkou College of Physicians a American Pain Society se shodují v tom, že opioidy jsou možností léčby pro těžkou a zneschopňující bolest nedostatečně kontrolovanou paracetamolem nebo NSA.15

Dlouhodobě působící opioidy dočasně snižují intenzitu bolesti u pacientů s chronickou bolestí dolní části zad a důkazy o jejich dlouhodobém účinku zůstávají sporadické. V randomizované dvojitě zaslepené studii byla chronická bolest dolní části zad léčena buď oxymorfonem ER, nebo oxycodonem CR; obě léčby signifikantně snižovaly intenzitu bolesti v porovnání s placebem (p < 0,05).63

V šestiměsíční studii hodnotící účinnost byli pacienti s dosaženou stabilní analgezií (skóre bolesti ≤ 4 na stupnici 0 až 10) po dobu osmi týdnů užívající buď jedenkrát denně morfin, nebo dvakrát denně oxycodon CR poté sledováni po dobu dalších čtyř měsíců.64,65 V obou skupinách zůstalo skóre bolesti ve čtvrtém měsíci nižší než na počátku studie.

Pro některé pacienty se středně těžkou až těžkou chronickou bolestí dolní části zad mohou být i krátkodobě působící opioidy účinnou léčebnou možností. Léčba oxycodonem IR vedla k signifikantnímu zlepšení skóre bolesti ve studiích s délkou trvání do čtyř týdnů.49,66 Ve studii porovnávající oxycodon CR dvakrát denně s oxycodonem IR čtyřikrát denně u pacientů se středně těžkou až těžkou bolestí dolní části zad poskytovaly obě léčby v ekvivalentních denních dávkách srovnatelný pokles intenzity bolesti.49

Jelikož některé krátkodobě působící i dlouhodobě působící opioidy byly popsány jako schopné navodit účinnou analgezii u pacientů s chronickou bolestí dolní části zad, je nezbytné analyzovat dostupná data s cílem určit, zda je jedna z těchto skupin případně účinnější než druhá. Ve studiích porovnávajících účinnost krátkodobě a dlouhodobě působících opioidů s placebem nebo oproti skóre bolesti naměřené na počátku studie nebyl ani v jedné prokázán vyšší účinek některé ze skupin léčiv; doporučení založená na důkazech jsou omezená22,67 a někdy ovlivněná i kritérii, podle kterých jsou nemocní do studie vybíráni.68 Šestnáctitýdenní randomizovaná otevřená studie srovnávala úlevu od bolesti u 36 pacientů užívajících oxycodon IR (maximální dávka 5 mg čtyřikrát denně) s pacienty, u kterých byla dávka oxycodonu IR titrována společně s morfinem SR dvakrát denně (kombinovaná maximální dávka 200 mg/den ekvivalentu morfinu).51 Po úvodních 16 týdnech experimentální fáze splnili všichni pacienti kritéria pro fázi titrace: titrované dávky oxycodonu IR plus morfinu SR dvakrát denně.

Během iniciální fáze studie bylo zjištěno signifikantně nižší průměrné (p < 0,001), aktuální (p < 0,001), nejvyšší (p < 0,001) a nejnižší (p < 0,001) skóre bolesti u nemocných s titrováním dávky oproti skupině nemocných užívající fixní dávku oxycodonu IR.51 Skupina s titrovanou dávkou vykázala signifikantní zlepšení nálady (p < 0,001). Tato data tak nepřímo podporují přidání dlouhodobě působících opioidů v léčbě chronické nenádorové bolesti. Celková denní dávka oxycodonu IR během iniciální fáze studie nepřekročila 30 mg morfinu či ekvivalentu morfinu.69 Pacienti ve skupině s titrovanou dávkou oxycodonu IR plus morfinu SR však byli léčeni průměrnou denní dávkou 41 mg ekvivalentu morfinu, přičemž někteří nemocní užívali více než 130 mg/den,51 což pravděpodobně vysvětluje i vyšší účinnost tohoto režimu ve vztahu k intenzitě bolesti.

Z výsledků vyplývá, že u pacientů s individualizovanou péčí, jejichž ošetřující lékař svědomitě monitoruje terapeutickou odpověď a uzpůsobuje medikaci na základě aktuálního stupně bolesti, je dosaženo lepších výsledků oproti nemocným bez individualizované opioidní léčby.

Neuropatická bolest

Neuropatická bolest vznikající na podkladě poškození nebo dysfunkce periferního a/nebo centrálního nervového systému je spojena s takovými stavy, jako jsou diabetická neuropatie, postherpetická neuralgie a fantomová bolest po ztrátě končetiny.2

Nejnověji publikované doporučené postupy založené na důkazech navrhují zahajovací léčbu neuropatické bolesti tricyklickými antidepresivy, α2δ‑ligandy gabapentinem a pregabalinem nebo selektivními SNRI, a to samostatně nebo v kombinaci.19,20

Tyto postupy nedoporučují užití opioidních analgetik jako léčbu první linie z důvodu neprokázané uspokojivé odpovědi.20 Opioidy mohou být rovněž za určitých okolností užívány jako medikace první volby v kombinaci s TCA, SNRI či α2δ‑ligandy (např. dosažení okamžité úlevy od bolesti během titrace neopioidní medikace na analgeticky účinnou dávku a/nebo při léčbě epizodických exacerbací těžké bolesti).20 Důvody pro neužití opioidů jako léčiv první linie zahrnují zvýšený výskyt krátkodobých i dlouhodobých nežádoucích účinků vztažených k léčbě a potenciální riziko nesprávného užití či zneužití.20

Kromě toho, opioidy a neopioidy mohou být kombinovány ve smysluplných lékových kombinacích za účelem dosažení aditivního nebo synergického účinku a/nebo minimalizace nežádoucích účinků mnohočetným ovlivněním cílových struktur důležitých pro přenos a vnímání bolesti.70 Doporučené postupy specificky vytvořené pro léčbu diabetické periferní neuropatické bolesti navrhují užití dlouhodobě působícího oxycodonu jako opioidu volby s odkazem na publikované důkazy o jeho účinnosti.71

Užívání dlouhodobě působících opioidů může být vhodné pro úlevu u různých typů neuropatické bolesti. Analgetický účinek oxycodonu CR dvakrát denně u pacientů s postherpetickou neuralgií byl hodnocen v porovnání s placebem.72 Pacienti popisovali signifikantně větší úlevu od bolesti přes den (p = 0,0001).72

Podobné výsledky oxycodonu CR byly pozorovány též u pacientů s bolestivou diabetickou neuropatií, u kterých byla signifikantně nižší průměrná intenzita bolesti denní, klidové, krátkodobé, kožní a celkové v porovnání s placebem (p = 0,0001).73 Jiná studie se zaměřila na pacienty s postherpetickou neuralgií či diabetickou neuropatií užívajících morfin SR po dobu pěti týdnů, kteří byli porovnáváni s pacienty užívajícími placebo; u pacientů užívajících morfin SR došlo k signifikantnímu snížení průměrné denní intenzity bolesti (p = 0,01).70

Pouze několik málo studií hodnotilo účinnost krátkodobě působících opioidů u neuropatické bolesti. V randomizované, placebem kontrolované studii u pacientů s diabetickou neuropatií tramadol významně snižoval intenzitu bolesti (p < 0,001) a zvyšoval úlevu od bolesti (p < 0,001) ve srovnání s placebem během šestitýdenní léčebné kúry.74 Dosažená úleva od bolesti setrvala po dobu šestiměsíčního prodloužení otevřené fáze studie;75 pacienti, kteří byli randomizováni k užívání placeba v původní studii a následně užívali tramadol s titrací dávky na maximum 400 mg v prodloužení studie, měli lepší skóre bolesti oproti výchozímu stavu; popisovali skóre intenzity bolesti a úlevu v porovnání s pacienty, kteří byli iniciálně přiřazeni k užívání tramadolu ve dvojitě zaslepené části studie.75

Žádná studie přímo nesrovnávala u pacientů s neuropatickou bolestí účinnost dlouhodobě a krátkodobě působících opioidů. Rozhodnutí o zahájení podávání opioidů a výběr příslušné látky pro neuropatickou bolest musí být tudíž založeno na pečlivém zhodnocení medikace každého nemocného, sociálních okolnostech, individuální charakteristice profilu bolesti, pacientem odsouhlasených cílech léčby, a konečně i na dosud pozorované odpovědi pacientů na léčebný režim.

Kvalita života

Bolest je velmi komplexní prožitek vnímaný pacientem zahrnující psychologické a emocionální aspekty, které mohou být obtížně popsatelné. Bolest postihuje tělesnou, mentální i sociální stránku nemocného, které jsou součástí běžné denní aktivity.

Konvenční numerické stupnice bolesti od nuly do deseti nerozlišují mezi tělesnými a emocionálními komponentami. Poznání, jak bolest ovlivňuje pacientovu kvalitu života, může pomoci zlepšit výše zmíněné stránky, je tedy zcela zásadní pro léčbu bolesti. S cílem pomoci lékaři identifikovat výchozí a následné změny v těchto aspektech byla vytvořena řada dotazníků, např. Western Ontario a McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC), šestatřicetipoložkový formulář 36‑Item Short‑Form Health Survey (SF‑36) a Brief Pain Inventory (BPI). Tyto nástroje umožňují sledování řady proměnných (např. ztuhlost, kognitivní funkce, interpersonální vztahy) a umožňují lepší porozumění interferenci bolesti s denními aktivitami.

U dlouhodobě působících opioidů byla popsána schopnost zlepšit kvalitu života u pacientů trpících chronickou nenádorovou bolestí. Ve dvou nezávislých studiích s užíváním oxycodonu CR dvakrát denně k léčbě bolesti při osteoartróze popisovali pacienti signifikantní zlepšení nálady hodnocené pomocí stupnice BPI (BPI, p < 0,05 a p = 0,018) a radosti ze života (BPI, p < 0,05 a p = 0,012).57,58

Ačkoli BPI je spolehlivým nástrojem pro měření intenzity bolesti a její interference u pacientů trpících chronickou nenádorovou bolestí,76 její jednotlivé položky validovány nebyly, a jsou tudíž předmětem interpretace. 77 Tato zlepšení pacientovy kvality života se rozšířila o sociální a celkový tělesný aspekt (WOMAC, p < 0,001),58 o aktivity spojené s prací mimo domov a domácími pracemi (BPI, p = 0,006).58 Podobných výsledků bylo dosaženo ve studii s pacienty s diabetickou neuropatií nebo postherpetickou neuralgií léčenými morfinem SR dvakrát denně.70 V této studii zaznamenali pacienti signifikantní zlepšení radosti ze života a schopnosti vykonávat běžné denní a normální pracovní aktivity (BPI, p < 0,05).70 V jiné studii s pacienty s bolestí dolní části zad užívajícími buď morfin jedenkrát denně, nebo oxycodon CR dvakrát denně bylo popsáno signifikantní zlepšení celkových funkcí při užití SF‑12 (p < 0,0005 pro obě skupiny).64,65 Jestliže byla chronická bolest léčena dlouhodobě působícími opioidy, došlo též ke zlepšení v celkovém mentálním zdraví.

Krátkodobě působící opioidy mohou rovněž zlepšit sledované proměnné spojené s kvalitou života u pacientů trpících chronickou nenádorovou bolestí. Ve čtyřtýdenní studii u pacientů s bolestí dolní části zad porovnávající různé dávky oxycodonu/ paracetamolu třikrát denně (průměrná denní dávka 24,6 mg) s placebem bylo u aktivně léčených pacientů v porovnání s placebem dosaženo signifikantního zlepšení ve vztazích, náladě, spánku, v aktivitách obecně, v chůzi, běžných pracovních činnostech a v radosti ze života (BPI, p < 0,0004 pro každý ukazatel).66

Ve tříměsíční studii hodnotící účinnost tramadolu/paracetamolu u pacientů s chronickou bolestí dolní části zad bylo zjištěno signifikantní zlepšení ve fyzické (p = 0,005) i emocionální (p = 0,001) složce, v mentálním zdraví (p = 0,026) a v celkovém skóre mentálního zdraví (p = 0,008) v dotazníku SF‑36.78

Ve studii porovnávající oxycodon IR v maximální dávce 5 mg čtyřikrát denně (přibližně 30 mg/den ekvivalentu morfinu) s oxycodonem IR plus morfinem SR dvakrát denně titrovaným do kombinovaného maxima 200 mg/den ekvivalentu morfinu byl pozorován ve skupině s kombinací signifikantně nižší stupeň úzkosti, deprese a podrážděnosti (p < 0,001 pro všechna srovnání).51 Jak bylo zmíněno výše, ve větvi léčené kombinací byla podávána vyšší celková denní dávka opioidů a jejich dávka byla korigována týdně na základě aktuální intenzity bolesti. Data ukazují, že individualizovaná péče a vhodný výběr pacienta a léčby mohou vést ke zlepšení kvality života. Na konci jednoleté studie více pacientů preferovalo krátkodobě působící opioidy.

Tato preference byla patrná po fázi titrace, během které všichni pacienti užívali krátkodobě a dlouhodobě působící opioidy a za dohledu bylo možné modifikovat jejich celkovou denní dávku podle intenzity bolesti. 51

Cíl léčby bolesti nezahrnuje pouze snížení bolesti, ale současně i zlepšení v psychosociální sféře ve vztahu k výchozímu stavu, včetně emočního pocitu zdraví a schopnosti vykonávat běžné denní aktivity. Prožívání bolesti je u každého nemocného individuální, proto i terapeutické cíle jsou uzpůsobeny potřebám každého pacienta.

Pro některé nemocné může být nejlepší dlouhodobá setrvalá kontrola bolesti dlouhodobě působícími opioidy, jestliže jim méně časté dávkování a dostatečná úleva od bolesti umožní obnovení alespoň některých běžných aktivit; u jiných pacientů mohou naopak krátkodobě působící opioidy dosahovat stejných účinků, anebo jsou dokonce účinnější než dlouhodobě působící opioidy.

Spánek

Komorbidita bolesti a s ní spojené poruchy spánku jsou popisovány u 88,9 % pacientů s chronickou bolestí.79 Vztah bolesti a spánku je takový, že bolest může spánkové poruchy vyvolat, a ty následně mohou zesilovat tělesné i mentální projevy, jakými je právě bolest, slabost, zhoršená denní aktivita či deprese.4,79 Dosažení účinné analgezie může tudíž upravit i poruchy spánku navozené bolestí (viz obr. 1).80

Dlouhodobě působící opioidy mohou účinně zlepšovat spánek u pacientů s chronickou bolestí. V randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii s pacienty s bolestivou diabetickou neuropatií, kteří užívali oxycodon CR dvakrát denně, bylo zjištěno signifikantní zlepšení kvality spánku v porovnání s nemocnými užívajícími placebo (p = 0,024).81 Jiná randomizovaná čtyřtýdenní dvojitě zaslepená studie následovaná 26týdenní otevřenou fází u pacientů s osteoartrózou porovnávala účinnost morfinu podávaného jedenkrát denně s placebem.30

Během iniciálních čtyř týdnů studie pacienti užívající morfin zaznamenali významné zlepšení celkové kvality spánku, nižší potřebu hypnotik, zvýšený počet hodin spánku a méně potíží s usínáním z důvodu bolesti (p ≤ 0,05).30 Statisticky signifikantní zlepšení v těchto parametrech setrvalo i během 26týdenního prodloužení studie (p ≤ 0,05).30 V podobné studii s pacienty s chronickou bolestí dolní části zad zajistil jedenkrát denně podávaný morfin významné zlepšení spánkového skóre po 12 týdnech léčby (p = 0,004).65 Otevřená randomizovaná rozsáhlá studie (n = 266) s morfinem podávaným jednou denně a oxycodonem podávaným dvakrát denně použila Pittsburský index kvality spánku za účelem subjektivního zhodnocení kvality během osmitýdenního sledování. Skóre v indexu se signifikantně zlepšilo u morfinu ER i oxycodonu CR.64

Objektivní důkazy získané v pilotní studii podporují subjektivní zprávy o tom, že analgezie navozená užíváním dlouhodobě působících opioidů může zlepšit kvalitu spánku.82

Pacienti s poruchami spánku z důvodu osteoartrózy kolene či kyčle byli léčeni jedenkrát denně morfinem ER a pro účely hodnocení kvality spánku byla užita polysomnografie. Polysomnografie potvrdila zprávy o lepším spaní od pacientů; významně se prodloužila celková doba spánku (p < 0,05) a zvýšila se účinnost spánku (p < 0,05) v porovnání s polysomnografickým skóre zaznamenaným před zahájením studie.82 Dále celková doba do usnutí (spánková latence), doba bdělosti po spánku a doba k dosažení hlubokého spánku byly zkráceny v porovnání s placebem při počátečním polysomnografickém skóre. 82

Počet fází spánku s rychlými pohyby očí byl statisticky signifikantně vyšší (p < 0,05). Tato studie tak přináší u pacientů s chronickou bolestí, kteří jsou léčeni dlouhodobě působícími opioidy, objektivní údaje o zlepšení spánku podporované subjektivně popisovaným zlepšením spánku.

Rovněž krátkodobě působící opioidy zlepšují charakteristiky spánku spojené s chronickou nenádorovou bolestí. Ve studii, ve které bylo použito BPI k měření spánku, pacienti užívající oxycodon IR/paracetamol třikrát denně pro chronickou bolest dolní části zad zaznamenali po čtyřech týdnech signifikantní zlepšení spánku (p < 0,0001).66 Srovnávací studie hodnotící účinnost krátkodobě a dlouhodobě působících opioidů ve zlepšení spánku jsou limitované.

V jedné studii pacienti s bolestí při osteoartróze byli léčeni oxycodonem CR dvakrát denně, nebo oxycodonem IR/paracetamolem čtyřikrát denně po dobu čtyř týdnů po čtyřtýdenním období titrace.48 Obě medikace zlepšily kvalitu života významně více než placebo (p ≤ 0,05). Skupina léčená oxycodonem CR zaznamenala významně lepší kvalitu spánku v porovnání s IR skupinou (p = 0,0382) a u nemocných léčených IR formou došlo k výraznému zlepšení kvality spánku oproti stavu před randomizací (p = 0,0068).48

Tyto výsledky poukazují na účinnou kontrolu bolesti krátkodobě a dlouhodobě působícími opioidy, a tedy i na zlepšení spánku u pacientů s chronickou nenádorovou bolestí, ačkoli krátkodobě působící opioidy z důvodu své farmakokinetické charakteristiky nemohou poskytnout stejné účinky u pacientů, kteří se z důvodu bolesti probouzejí uprostřed noci či časně ráno. Kritickou determinantou ve zlepšení spánku u pacientů trpících chronickou nenádorovou bolestí je účinná úleva od bolesti, které může být dosaženo buď pomocí krátkodobě působícími opioidy, nebo dlouhodobě působících opioidů u vybraných pacientů podle jejich specifických potřeb a povahy jejich bolesti.

Jako u každé léčby i při používání opioidů musí být pečlivě zhodnocen poměr přínosu a rizika. Ačkoli mnohé studie ukázaly u pacientů trpících chronickou nenádorovou bolestí příznivý vliv podávání opioidů na spánek, někteří nemocní podstupující dlouhodobé podávání opioidů mohou zaznamenat zvýšený výskyt poruch spánku, obzvláště pak centrální spánkovou apnoi.83,84 Další výzkum tohoto fenoménu je nezbytný, jelikož výrazně negativní vztah mezi užíváním opioidů a spánkovou apnoí byl v jedné rozsáhlé studii popsán pouze u methadonu, ale nikoli u jiných opioidů.84 Další studie však ukázaly na dávce závislý vztah mezi dlouhodobým (> 6 měsíců) užíváním methadonu a nemethadonových opioidů (např. hydrocodonu, oxycodonu a morfinu) a spánkovou apnoí.83

Nežádoucí účinky

Pacienti léčení pro chronickou nenádorovou bolest by měli být sledováni pro nežádoucí účinky, které mohou ovlivňovat rozhodnutí pokračovat, upravovat či ukončit stávající farmakoterapii.

Navíc z důvodu variability v odpovědi na léčbu se profily nežádoucích účinků dané léčby či třídy užívaných látek mohou lišit.85 Při léčbě opioidy jsou běžnými nežádoucími účinky zácpa, nevolnost, zvracení, sucho v ústech a sedace.86 V několika studiích porovnávajících krátkodobě a dlouhodobě působící opioidy nebyl podán jednoznačný důkaz svědčící pro vztah mezi farmakokinetickým profilem přípravku, počtem výkyvů maximálních a minimálních koncentrací a celkovou incidencí nežádoucích účinků.37,43,44,48,87,88

Například z některých pozorování vyplývá, že dlouhodobě působící přípravky poněkud snižují incidenci určitých nežádoucích účinků (např. nevolnost, 85,87 pruritus,43 zácpa44), zatímco jiné studie s dlouhodobě působícími opioidy poukazují naopak na jejich mírně zvýšenou incidenci.37,47,48 V několika studiích byl popsán vztah mezi prolongovaným užíváním opioidních analgetik a hypogonadismem.88,89

Opioidy vyvolané změny v imunitním systému byly sice v literatuře popsány, 11 ale přesný účinek dlouhodobé opioidní analgezie v tomto směru není dostatečně objasněn. Při dlouhodobém užívání opioidů byla rovněž popsána hyperalgezie, možný faktor odpovědný za rozvoj zdánlivé analgetické tolerance.90,91 Z nedávno publikovaných doporučených postupů založených na systematické rešerši dostupné literatury pojednávající o dlouhodobém užívání opioidů u chronické nenádorové bolesti vyplývá následující doporučení ohledně nežádoucích účinků souvisejících s užíváním opioidů: „Lékaři by se měli snažit předcházet, identifikovat a léčit běžné nežádoucí účinky související s užíváním opioidů.“92

Autoři těchto pokynů poznamenávají, že u většiny nemocných dlouhodobě léčených opioidy se vyvine zácpa. Současně dodávají, že sedace má tendenci během léčby vymizet, a uzavírají, že poznatky pro doporučení specifické léčby opioidy navozené sedace jsou nedostatečné. Pokud jde o dlouhodobé užívání opioidů při řízení vozidel či práci, tyto pokyny specificky doporučují: „Lékaři by se měli pacientům dlouhodobě léčeným opioidy zmínit o přechodných či setrvalých změnách kognitivních schopností, které mohou negativně ovlivnit řízení vozidel či pracovní bezpečnost.

Pacientům by mělo být doporučeno neřídit či nevykonávat potenciálně nebezpečné aktivity, jestliže pociťují nebo jeví známky tohoto postižení.“ Autoři však poznamenávají, že epidemiologické studie neprokazují vyšší pravděpodobnost automobilových nehod, úmrtí či zhoršeného řízení z důvodu dlouhodobého užívání opioidů.92

Historicky byly krátkodobě působící opioidy užívány v počátku opioidní léčby chronické bolesti s cílem titrace analgeticky účinné dávky. Tento postup umožňuje lékařům získat informaci o farmakologickém účinku léčiva bez vyvolání dlouhotrvajícího diskomfortu v případě, že látka vyvolá nepřijatelné nežádoucí účinky. Pacienti s perzistující bolestí jsou poté převáděni na dlouhodobě působící opioidy a jsou často léčeni ekvianalgetickou denní dávkou.22

Avšak nyní je podporováno užívání dlouhodobě působících opioidů v časných fázích léčby, obzvláště u pacientů, kteří již byli v minulosti opioidy léčeni.49,50 Tito pacienti mohou mít snížené riziko některých nežádoucích účinků (např. útlum dechového centra, nevolnost), jejichž výskyt může jinak narůstat během titrace dlouhodobě působících opioidů.

Hodnocení rizika a podávání krátkodobě a dlouhodobě působících opioidů

Podávání opioidů je spojeno s rizikem nesprávného užití a zneužití. V posledních letech se ve Spojených státech amerických zvýšil počet pacientů užívajících preskripční léky proti bolesti k jinému než určenému účelu; zatímco v roce 2005 analgetika zneužívalo 4,7 milionů osob, v roce 2006 se jednalo již o 5,2 miliony osob.93 Historicky je zřejmé, že užívání krátkodobě působících opioidů vede snadněji ke zneužití a že aberantní chování je méně pravděpodobné při užívání dlouhodobě působících opioidů z důvodu jejich odlišných farmakokinetických i farmakodynamických vlastností.94,95 Některé studie však ukázaly, že zneužívání krátkodobě i dlouhodobě působících opioidů je závažným problémem.

Přípravky s obsahem hydrocodonu jsou v léčbě chronické bolesti nejčastěji předepisovanými krátkodobě působícími opioidy 94 a současně jsou i nejčastěji předepisovanými opioidními analgetiky na jednotkách intenzivní péče.96 Nepřekvapuje tudíž, že hydrocodon byl nejčastěji zmiňovaným opioidem v Drug Abuse Warning Network z roku 200597 a společně s oxycodonem ER je nejčastěji zneužívaným opioidem ve vztahu k celé populaci (1,66 případů zneužití na 100 000 obyvatel).98 Je-li počet případů zneužívání kalkulován na základě počtu preskripcí, jsou nejčastěji zneužívány dlouhodobě působící opioidy (např. oxycodon ER) – 6,45 případů zneužití na 1 000 osob s preskripcí. 98 Během léčby mohou být některé dlouhodobě působící opioidy zaměněny za krátkodobě působící opioidy, což je činí v tomto ohledu zajímavějšími. Je jasné, že problém nesprávného užívání a zneužívání opioidů není výhradně sporným bodem mezi dlouhodobě a krátkodobě působícími přípravky, a proto by měl každý pacient s rizikem zneužívání být pro problematické chování sledován.

Obsažné hodnocení rizika s cílem rozřadit nemocné podle možného rizika nesprávného užívání opioidů předpokládá vedle aktuálního nálezu při fyzikálním vyšetření rovněž znalost jejich lékařské, psychiatrické, sociální a rodinné anamnézy.99 Mnozí lékaři přijali obecná opatření při léčbě bolesti. Ta spočívají v tom, že optimální péče neulevuje pouze od bolesti, ale současně snižuje i stigma z užívání opioidů a zabraňuje možnému nesprávnému užití či zneužití (tab. 2). Takový přístup již uznává mnoho praktikujících lékařů a aplikuje jej specificky na případy, které mohou představovat riziko zneužití.

Současně doporučuje vyhodnocení biologických, psychologických a sociálních charakteristik, které korelují s potenciálem nesprávného užití nebo zneužití.100‑102 Například deprese, předchozí problémy se zákonem a pozitivní rodinná anamnéza zneužívání léčiv jsou faktory, které mohou lékaři pomoci identifikovat riziko zneužívání opioidů. Navíc jsou dostupné některé validované dotazníky (např. Opioid Risk Tool,102 Revised Screener a Opioid Assessment for Patients with Pain103), které mohou pomoci stratifikovat nemocného do kategorií s nízkým, středním a vysokým rizikem.102‑104 Stratifikace dle rizika umožňuje lékaři nastavení odpovídající léčby a monitoraci společně s identifikací těch nemocných, jejichž stav vyžaduje konzultaci s algeziologem, nebo v některých případech i s jiným odborníkem. Lékaři mohou dobře posloužit i testy moči a pacientův souhlas s užíváním opioidů.

Tento souhlas kodifikuje odpovědnost nemocného i lékaře. Testování moči na přítomnost léčiva umožňuje lékaři monitorovat pacientovu adherenci k léčbě a současně umožňuje odhalení případného užívání zakázaných látek. Standardizované hodnocení rizika a individualizované sledování může u pacienta zlepšit jeho stav a z hlediska zákona ochránit i zdravotnické pracovníky.

Důsledky pro léčbu chronické bolesti

Ačkoli krátkodobě i dlouhodobě působící opioidy jsou účinné u řady stavů spojených s chronickou bolestí, jejich přesná úloha v léčbě chronické bolesti se odvíjí od individuality každého jednotlivého pacienta. Chronická nenádorová bolest by měla být léčena podobně jako ostatní chronické stavy. Například, v léčbě hypertenze je cílem dosažení ustálené kontroly stavu, co nejdříve je to možné, s využitím přípravků, které zajišťují stabilní kontrolu krevního tlaku. U vhodně vybraných pacientů s chronickou bolestí, jimž byly předepsány krátkodobě působící opioidy, může být přechod na dlouhodobě působící opioidy záhy po titraci na účinnou analgezii vhodný pro dosažení stabilního snížení bolesti. Farmakokinetické profily dlouhodobě působících opioidů, které vedou k lépe udržované a stabilní plazmatické koncentraci opioidů v porovnání s krátkodobě působícími opioidy, mohou zajišťovat setrvalou a prolongovanou analgezii.

Taková analgezie by mohla být životně důležitá pro pacienty trpící chronickou nenádorovou bolestí a denní bolestí bez výkyvů nebo u těch pacientů, kteří vyžadují zlepšení nočního spánku. Samozřejmě, že dlouhodobě působící opioidy vyžadují méně časté dávkování v porovnání s krátkodobě působícími opioidy, což může zlepšovat i adherenci k nastavenému terapeutickému režimu u starších dospělých a de facto všech polymedikovaných nemocných. Některým nemocným s chronickou nenádorovou bolestí však vyhovuje rychlý nástup analgetického účinku dosahovaný u krátkodobě působících opioidů, obzvláště u intermitentní či průlomové bolesti.

Závěr

Léčba chronické nenádorové bolesti by měla být nastavena podle individuálních potřeb každého nemocného. Protože nemocní budou mít různý profil bolesti a budou mít nastaveny i různé terapeutické cíle, optimální léčba musí být individualizovaná, a to s ohledem nejenom na charakteristiky bolestivého stavu, ale současně i s ohledem na kvalitu života a terapeutické cíle.

A comparison of long‑ and short‑acting opioids for the treatment of chronic noncancer pain: tailoring therapy to meet patient needs ■ Mayo Clin Proc 2009;84:602–612.

Literatura
1. Harstall C, Ospina M. How prevalent is chronic pain? Pain:
Clin Updates 2003;11(2):1–4.
2. Merskey H, Bogduk N, eds. Classification of Chronic Pain:
Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of
Pain Terms. 2nd ed. Seattle, WA: IASP Press; 1994:1–16.
3. National Center for Health Statistics. Health, United States,
2006 With Chartbook on Trends in the Health of Americans.
Hyattsville, MD: Dept of Health and Human Services, Centers
for Disease Control and Prevention, National Center for
Health Statistics; 2006.
4. Tang NK, Wright KJ , Salkovskis PM. Prevalence and correlates
of clinical insomnia co‑occurring with chronic back
pain. J Sleep Res 2007;16(1):85–95.
5. van der Waal JM, Terwee CB, van der Windt DA , Bouter LM,
Dekker J. Health‑related and overall quality of life of patients
with chronic hip and knee complaints in general practice.
Qual Life Res 2005;14(3):795–803.
6. National Institutes of Health, US Deptartment of Health and
Human Services. New directions in pain research: I. Bethesda,
MD : National Institutes of Health. Published September 4,
1998:1–11. PA ‑98‑102. http://grants.nih.gov/grants/guide/
pa‑files/PA ‑98‑102.html. Accessed March 26, 2009.
7. Stewart WF, Ricci JA, Chee E, Morganstein D, Lipton R. Lost
productive time and cost due to common pain conditions in
the US workforce. JAMA 2003;290(18):2443–2454.
8. Task Force on Pain Management. Practice guidelines for
chronic pain management: a report by the American Society
of Anesthesiologists Task Force on Pain Management, Chronic
Pain Section. Anesthesiology 1997;86(4):995–1004.
9. Furlan AD, Sandoval JA, Mailis‑Gagnon A, Tunks E. Opioids
for chronic noncancer pain: a meta‑analysis of effectiveness
and side effects. CMAJ 2006;174(11):1589–1594.
10. Ballantyne JC , Shin NS. Efficacy of opioids for chronic pain:
a review of the evidence. Clin J Pain 2008;24(6):469–478.
11. Trescot AM , Boswell MV, Atluri SL, et al. Opioid guidelines
in the management of chronic non‑cancer pain. Pain Physician.
2006;9(1):1–39.
12. Brookoff D. Chronic pain: 2, the case for opioids. Hosp
Pract (Minneap) 2000;35(9):69–72, 75–76, 81–84.
13. Avouac J, Gossec L, Dougados M. Efficacy and safety of
opioids for osteoarthritis: a meta‑analysis of randomized
controlled trials. Osteoarthritis Cartilage 2007 Aug;15(8):
957–965. Epub 2007 Mar 29.
14. Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy and safety of opioid
agonists in the treatment of neuropathic pain of nonmalignant
origin: systematic review and meta‑analysis of randomized
controlled trials. JAMA 2005;293(24):3043–3052.
15. Chou R, Qaseem A, Snow V, et al; Clinical Efficacy Assessment
Subcommittee of the American College of Physicians
and the American College of Physicians/American Pain Society
Low Back Pain Guidelines Panel. Diagnosis and treatment
of low back pain: a joint clinical practice guideline from the
American College of Physicians and the American Pain Society
[published correction appears in Ann Intern Med 2008;
148(3):247–248] Ann Intern Med 2007;147(7):478–491.
16. American Academy of Pain Medicine; American Pain Society.
The use of opioids for the treatment of chronic pain:
a consensus statement from American Academy of Pain Medicine
and American Pain Society. Clin J Pain 1997;13(1):6–8.
17. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH.
Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based
proposal. Pain 2005 Dec 5;118(3):289–305. Epub 2005 Oct 6.
18. Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS. Chronic neuropathic
pain: mechanisms, drug targets and measurement. Fundam
Clin Pharmacol 2007;21(2):129–136.
19. Moulin DE, Clark AJ , Gilron I, et al; Canadian Pain Society.
Pharmacological management of chronic neuropathic pain –
consensus statement and guidelines from the Canadian Pain
Society. Pain Res Manag 2007;12(1):13–21.
20. Dworkin RH, O’Connor AB, Backonja M, et al. Pharmacologic
management of neuropathic pain: evidence‑based recommendations.
Pain 2007 Dec 5;132(3):237–251. Epub 2007 Oct 24.
21. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al. OAR SI recommendations
for the management of hip and knee osteoarthritis,
Part II: OAR SI evidence‑based, expert consensus guidelines.
Osteoarthritis Cartilage 2008;16(2):137–162.
22. McCarberg BH, Barkin RL. Long‑acting opioids for chronic pain:
pharmacotherapeutic opportunities to enhance compliance, quality
of life, and analgesia. Am J Ther 2001; 8(3):181–186.
23. Bennett DS, Burton AW, Fishman S, et al. Consensus Panel recommendations
for the assessment and management of breakthrough
pain, part II : P&T (Pharm Ther). 2005; 30(6):354–361.
https://www.acornresearch.net/ACOR N/documents/
2005_ConsenRecMgmtII
_PandT_Bennett_Pub.pdf. Accessed March 26,
2009.
24. Gimbel J, Ahdieh H. The efficacy and safety of oral immediate‑release
oxymorphone for postsurgical pain. Anesth
Analg 2004;99(5):1472–1477.
25. Vicodin [package insert]. North Chicago, IL: Abbott Laboratories;
2007. http://www.abbott.com/global/url/content/
en_US/20.10.1120:1120/product/Product_Master_0368.
htm. Accessed May 29, 2009.
26. Percocet [package insert]. Chadds Ford, PA : Endo Pharmaceuticals;
2006. http://www.endo.com/products.aspx.
Accessed May 29, 2009.
27. Combunox (oxycodone HCl and ibuprofen) tablets [package
insert]. New York, NY: Forest Laboratories; 2007. http://
www.combunox.com. Accessed May 29, 2009.
28. Vicoprofen [package insert]. North Chicago, IL: Abbott
Laboratories; 2006. http://www.abbott.com/global/url/content/
en_US/20.10.1120:1120/product/Product_Master_
0368.htm. Accessed May 29, 2009.
29. OxyContin (oxycodone controlled‑release) tablets [package
insert]. Stamford, CT: Purdue Pharma, LP; 2007. http://
www.purduepharma.com/PI /prescription/oxycontin.pdf.
Accessed May 29, 2009.
30. Caldwell JR , Rapoport RJ , Davis JC , et al. Efficacy and safety
of a oncedaily morphine formulation in chronic, moderate‑to‑severe
osteoarthritis pain: results from a randomized,
placebo‑controlled, double‑blind trial and an openlabel extension
trial. J Pain Symptom Manage 2002;23(4):278–291.
31. Matsumoto AK, Babul N, Ahdieh H. Oxymorphone extended‑release
tablets relieve moderate to severe pain and
improve physical function in osteoarthritis: results of a randomized,
double‑blind, placebo‑ and activecontrolled phase
III trial. Pain Med 2005;6(5):357–366.
32. Inturrisi CE. Clinical pharmacology of opioids for pain.
Clin J Pain 2002;18(4)(suppl):S3–S13.
33. Adams MP, Ahdieh H. Pharmacokinetics and dose‑proportionality
of oxymorphone extended release and its metabolites:
results of a randomized crossover study. Pharmacotherapy
2004;24(4):468–476.
34. Physician’s D esk Reference. 59th ed. Montvale, NJ: Thomson
PDR; 2005.
35. Kornick CA , Santiago‑Palma J, Moryl N, Payne R, Obbens
EA. Benefit‑risk assessment of transdermal fentanyl for the
treatment of chronic pain. Drug Saf 2003;26(13):951–973.
36. Miller DA , Dinunzio JC, Williams RO III. Advanced formulation
design: improving drug therapies for the management of severe
and chronic pain. Drug Dev Ind Pharm 2008; 34(2):117–133.
37. Stambaugh JE, Reder RF, Stambaugh MD, Stambaugh H,
Davis M. Double‑blind, randomized comparison of the analgesic
and pharmacokinetic profiles of controlled‑ and immediate‑release
oral oxycodone in cancer pain patients. J Clin
Pharmacol 2001;41(5):500–506.
38. Vashi V, Harris S, El‑Tahtawy A, Wu D, Cipriano A. Clinical
pharmacology and pharmacokinetics of once‑daily hydromorphone
hydrochloride extended‑release capsules. J Clin
Pharmacol 2005;45(5):547–554.
39. Malonne H, Sonet B, Streel B, et al. Pharmacokinetic
evaluation of a new oral sustained release dosage form of
tramadol. Br J Clin Pharmacol 2004;57(3):270–278.
40. Angst MS, Drover DR, Lötsch J, et al. Pharmacodynamics
of orally administered sustained‑ release hydromorphone in
humans. Anesthesiology 2001;94(1):63–73.
41. Kaplan R, Parris WC, Citron ML, et al. Comparison of controlledrelease
and immediate‑release oxycodone tablets in patients
with cancer pain. J Clin Oncol 1998;16(10):3230–3237
42. Beaulieu AD, Peloso P, Bensen W, et al. A randomized, double‑blind,
8‑week crossover study of once‑daily controlled‑release
tramadol versus immediate‑release tramadol taken as
needed for chronic noncancer pain. Clin Ther 2007;29(1):49–60.
43. Grosset AB, Roberts MS, Woodson ME, et al. Comparative
efficacy of oral extended‑release hydromorphone and immediate‑release
hydromorphone in patients with persistent
moderate to severe pain: two randomized controlled trials. J
Pain Symptom Manage 2005;29(6):584–594.
44. Portenoy RK, Sciberras A, Eliot L, Loewen G, Butler J, Devane
J. Steady‑state pharmacokinetic comparison of a new,
extended‑release, oncedaily morphine formulation, Avinza,
and a twice‑daily controlled‑release morphine formulation
in patients with chronic moderate‑to‑severe pain. J Pain
Symptom Manage 2002;23(4):292–300.
45. Fine PG. Pharmacological management of persistent
pain in older patients. Clin J Pain 2004;20(4):220–226.
46. Miaskowski C, Dodd MJ , West C, et al. Lack of adherence with
the analgesic regimen: a significant barrier to effective cancer pain
management. J Clin Oncol 2001;19(23):4275–4279.
47. Ferrell B, Wisdom C, Wenzl C, Brown J. Effects of controlled‑released
morphine on quality of life for cancer pain.
Oncol Nurs Forum 1989;16(4): 521–526.
48. Caldwell JR, Hale ME, Boyd RE, et al. Treatment of osteoarthritis
pain with controlled release oxycodone or fixed combination
oxycodone plus acetaminophen added to nonsteroidal antiinflammatory
drugs: a double blind, randomized, multicenter,
placebo controlled trial. J Rheumatol 1999;26(4):862–869.
49. Hale ME, Fleischmann R, Salzman R, et al. Efficacy and
safety of controlled‑release versus immediate‑release oxycodone:
randomized, doubleblind evaluation in patients
with chronic back pain. Clin J Pain 1999;15(3):179–183.
50. Salzman RT, Roberts MS, Wild J, Fabian C, Reder RF, Goldenheim
PD. Can a controlled‑release oral dose form of oxycodone
be used as readily as an immediate‑release form for
the purpose of titrating to stable pain control? J Pain Symptom
Manage 1999;18(4):271–279.
51. Jamison RN, Raymond SA, Slawsby EA , Nedeljkovic SS, Katz
NP. Opioid therapy for chronic noncancer back pain: a randomized
prospective study. Spine. 1998;23(23):2591–2600.
52. Sharma L, Kapoor D, Issa S. Epidemiology of osteoarthritis:
an update. Curr Opin Rheumatol 2006;18(2):147–156.
53. Centers for Disease Control and Prevention. Public health and
aging: projected prevalence of self‑reported arthritis or chronic joint
symptoms among persons aged >65 years – United States,
2005‑2030. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2003;52(21):489–491.
54. American College of Rheumatology Osteoarthritis Guidelines
Subcommittee. Recommendations for the medical management
of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update:
American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis
Guidelines. Arthritis Rheum 2000;43(9):1905–1915.
55. Podichetty VK, Mazanec DJ , Biscup RS. Chronic non‑malignant
musculoskeletal pain in older adults: clinical issues and
opioid intervention. Postgrad Med J 2003;79(937):627–633.
56. Kivitz A, Ma C, Ahdieh H, Galer BS. A 2‑week, multicenter,
randomized, double‑blind, placebo‑controlled, dose‑ranging,
phase III trial comparing the efficacy of oxymorphone
extended release and placebo in adults with pain associated
with osteoarthritis of the hip or knee. Clin Ther 2006;28(3):
352–364.
57. Roth SH, Fleischmann RM , Burch FX, et al. Around‑the‑clock,
controlled‑release oxycodone therapy for osteoarthritis‑related
pain: placebo‑controlled trial and long‑term evaluation.
Arch Intern Med 2000;160(6):853–860.
58. Markenson JA, Croft J, Zhang PG, Richards P. Treatment of
persistent pain associated with osteoarthritis with controlled‑release
oxycodone tablets in a randomized controlled
clinical trial. Clin J Pain 2005;21(6):524–535.
59. Langford R, McKenna F, Ratcliffe S, Vojtassák J, Richarz U.
Transdermal fentanyl for improvement of pain and functioning
in osteoarthritis: a randomized, placebo‑controlled trial.
Arthritis Rheum 2006;54(6):1829–1837.
60. Marshall DA , Strauss ME , Pericak D, Buitendyk M, Codding
C, Torrance GW. Economic evaluation of controlled‑release oxycodone
vs oxycodone‑acetaminophen for osteoarthritis pain of
the hip or knee. Am J Manag Care 2006;12(4):205–214.
61. National Center for Health Statistics. Health, United
States, 2007 with Chartbook on Trends in the Health of Americans.
Hyattsville, MD: US Dept of Health and Human Services,
Centers for Disease Control and Prevention, National
Center for Health Statistics; 2007.
62. Hart LG, Deyo RA , Cherkin DC . Physician office visits for low
back pain: frequency, clinical evaluation, and treatment patterns
from a U.S. national survey. Spine 1995;20(1):11–19.
63. Hale ME, Dvergsten C, Gimbel J. Efficacy and safety of
oxymorphone extended release in chronic low back pain: results
of a randomized, doubleblind, placebo‑ and active‑controlled
phase III study. J Pain 2005;6(1):21–28.
64. Rauck RL, Bookbinder SA, Bunker TR, et al. The AC TIO N
study: a randomized, open‑label, multicenter trial comparing
once‑a‑day extendedrelease morphine sulfate capsules (AVINZA)
to twice‑a‑day controlled‑release oxycodone hydrochloride
tablets (OxyContin) for the treatment of chronic, moderate to
severe low back pain [published correction appears in J Opioid
Manag. 2006;2(5):276]. J Opioid Manag 2006;2(3):155–166.
65. Rauck RL, Bookbinder SA, Bunker TR, et al. A randomized,
open‑label study of once‑a‑day AVINZA (morphine sulfate
extended‑release capsules) versus twice‑a‑day OxyContin
(oxycodone hydrochloride controlled‑release tablets) for
chronic low back pain: the extension phase of the AC TION
trial. J Opioid Manag 2006;2(6):325–328, 331–323.
66. Gammaitoni AR, Galer BS, Lacouture P, Domingos J,
Schlagheck T. Effectiveness and safety of new oxycodone/acetaminophen
formulations with reduced acetaminophen for
the treatment of low back pain. Pain Med 2003;4(1):21–30.
67. Vallerand AH. The use of long‑acting opioids in chronic pain
management. Nurs Clin North Am 2003;38(3):435–445.
68. Kosinski MR, Schein JR, Vallow SM, et al. An observational
study of health‑related quality of life and pain outcomes in
chronic low back pain patients treated with fentanyl transdermal
system. Curr Med Res Opin 2005;21(6):849–862.
69. American Pain Society. Principles of Analgesic Use in the
Treatment of Acute Pain and Cancer Pain. 5th ed. Glenview,
IL: American Pain Society; 2003.
70. Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Weaver DF, Houlden
RL. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic
pain. N Engl J Med 2005;352(13):1324–1334.
71. Argoff CE , Backonja MM , Belgrade MJ , et al. Consensus
guidelines: treatment planning and options: diabetic peripheral
neuropathic pain [published correction appears in
2006;81(6):854]. Mayo Clin Proc 2006;81(4)(suppl):S12–S25.
72. Watson CP, Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic
pain: a randomized trial in postherpetic neuralgia. Neurology
1998;50(6):1837–1841.
73. Watson CP, Moulin D, Watt‑Watson J, Gordon A, Eisenhoffer
J. Controlled‑release oxycodone relieves neuropathic
pain: a randomized controlled trial in painful diabetic neuropathy.
Pain 2003;105(1–2):71–78.
74. Harati Y, Gooch C, Swenson M, et al. Double‑blind randomized
trial of tramadol for the treatment of the pain of
diabetic neuropathy. Neurology 1998;50(6):1842–1846.
75. Harati Y, Gooch C, Swenson M, et al. Maintenance of the
long‑term effectiveness of tramadol in treatment of the pain of diabetic
neuropathy. J Diabetes Complications 2000; 14(2):65–70.
76. Keller S, Bann CM, Dodd SL, Schein J, Mendoza TR, Cleeland
CS. Validity of the brief pain inventory for use in documenting
the outcomes of patients with noncancer pain. Clin
J Pain 2004;20(5):309–318.
77. Dworkin RH, Turk DC, Farrar JT, et al. Core outcome measures
for chronic pain clinical trials: IMMPAC T recommendations.
Pain 2005;113(1–2):9–19.
78. Ruoff GE, Rosenthal N, Jordan D, Karim R, Kamin M; Protocol
CAP SS‑112 Study Group. Tramadol/acetaminophen
combination tablets for the treatment of chronic lower back
pain: a multicenter, randomized, doubleblind, placebo‑controlled
outpatient study. Clin Ther 2003;25(4):1123–1141.
79. McCracken LM, Iverson GL. Disrupted sleep patterns and
daily functioning in patients with chronic pain. Pain Res
Manag 2002;7(2):75–79.
80. Kosinski M, Janagap C, Gajria K, Schein J, Freedman J.
Pain relief and pain‑related sleep disturbance with extended‑release
tramadol in patients with osteoarthritis. Curr Med
Res Opin 2007;23(7):1615–1626.
81. Gimbel JS, Richards P, Portenoy RK. Controlled‑release
oxycodone for pain in diabetic neuropathy: a randomized
controlled trial. Neurology 2003;60(6):927–934.
82. Rosenthal M, Moore P, Groves E, et al. Sleep improves when
patients with chronic OA pain are managed with morning dosing
of once a day extendedrelease morphine sulfate (Avinza): findings
from a pilot study. J Opioid Manag 2007; 3(3):145–154.
83. Walker JM, Farney RJ , Rhondeau SM, et al. Chronic opioid
use is a risk factor for the development of central sleep apnea
and ataxic breathing. J Clin Sleep Med 2007;3(5):455–461.
84. Webster LR, Choi Y, Desai H, Webster L, Grant BJ.
Sleep‑disordered breathing and chronic opioid therapy. Pain
Med 2008;9(4):425–432.
85. Galer BS, Coyle N, Pasternak GW, Portenoy RK. Individual
variability in the response to different opioids: report of five
cases. Pain 1992;49(1):87–91.
86. Coluzzi F, Mattia C. Oxycodone: pharmacological profile
and clinical data in chronic pain management. Minerva
Anestesiol 2005;71(7–8):451–460.
87. Hagen NA, Thirlwell M, Eisenhoffer J, Quigley P, Harsanyi Z,
Darke A. Efficacy, safety, and steady‑sta