Musíme počítat s rezistencí na oseltamivir?
Během chřipkové sezóny 2006–2007 bylo zjištěno v USA takové množství adamantan‑rezistentních virů chřipky A(H3N2), že Centra pro kontrolu a prevenci nemocí Spojených států (Centers for Disease Control and Prevention – CDC) doporučila jako lék volby inhibitory neuraminidázy (Neuraminidase Inhibitors – NAIs) jak v léčbě, tak v profylaxi chřipky. Inhibitory neuraminidázy byly představeny v roce 1999, po celou dobu jejich používání se rezistence chřipkového viru typu A k NAIs pohybovala celosvětově pod 1 % případů. Avšak chřipková sezóna 2007–2008 byla první, kdy bylo v USA izolováno větší množství virů chřipky A rezistentních k NAIs. Sezóna následující potvrdila vzrůstající tendenci, přitom rezistence byla zjištěna pouze u subtypu A(H1N1) a všechny izolované viry měly stejnou mutaci H274Y, která je zodpovědná za rezistenci k virové neuraminidáze.
Počínaje sezónou 2007–2008 byla detekce virů rezistentních k NAIs typicky hlášena u osob užívajících oseltamivir. Do té doby nebyl dokumentován přenos z člověka na člověka u viru rezistentního k NAIs. Infekčnost a replikační schopnost virů rezistentních k NAIs byly považovány za velmi nízké. Zda jsou oseltamivir‑rezistentní viry schopny vyvolat onemocnění podobná těm, která způsobí jiné subtypy viru chřipky A, nebylo známo.
Design studie
Hlavním cílem výše zmíněné studie bylo charakterizovat pacienta infikovaného oseltamivir‑rezistentním virem a stanovit rizikové faktory přenosu jím způsobené infekce na základě epidemiologických dat z chřipkové sezóny 2007–2008 v USA. Vedlejším cílem bylo srovnání charakteristik oseltamivir‑rezistentních pacientů s pacienty k oseltamiviru vnímavými za účelem odhalení demografických a epidemiologických rozdílů a diferencí v klinických symptomech, závažnosti nemoci nebo klinických výstupech.
Během chřipkové sezóny 2007–2008 byly průběžně v týdenních intervalech do CDC odesílány náhodně vybrané vzorky izolátů. Testování na rezistenci vůči inhibitorům neuraminidázy se provádělo pomocí chemiluminiscence, všechny oseltamivir‑rezistentní viry vykazovaly hodnoty IC50 vyšší než 80 nm (IC50 je koncentrace oseltamivir karboxylátu potřebná k 50% enzymatické inhibici). Přítomnost mutace H274Y zodpovědná za oseltamivir‑rezistenci byla testována pomocí pyrosekvenční analýzy. Pokud se zjistila infekce oseltamivir‑rezistentním virem, pacient byl telefonicky kontaktován a pomocí standardizovaného dotazníku požádán o poskytnutí demografických charakteristik včetně rasy a etnického zařazení, údajů o vakcinaci proti chřipce v období 2007 až 2008, dále o průběhu vlastního onemocnění i onemocnění rodinných příslušníků.
Současně byl telefonicky kontaktován ošetřující lékař a pomocí standardizovaného dotazníku byla sbírána data týkající se léčby chřipky, teploty a vakcinace v letech 2007 až 2008. Ve státech, kde byli zjištěni pacienti s oseltamivir‑rezistentním virem chřipky A, vybralo ministerstvo zdravotnictví kontrolní skupiny pacientů vnímavých k oseltamiviru náhodně dle seznamu laboratoří, bez srovnávacích kritérií, v poměru vnímaví vs. rezistentní 1 : 4. Tito pacienti byly telefonicky osloveni pomocí stejného dotazníku jako rezistentní, ošetřující lékaři nebyli v tomto případě kontaktováni.
Výsledky studie
Rezistence k oseltamiviru byla zjištěna u 142 (12,3 %) z 1 155 chřipkových virů A(H1N1) testovaných během chřipkové sezóny 2007–2008 v USA. Všechny oseltamivir‑rezistentní viry byly senzitivní k zanamiviru a adamantanům. Zastoupení chřipky typu A(H1N1) mezi všemi chřipkovými viry v USA bylo největší zpočátku sezóny, mezi 30. zářím 2007 a únorem 2008. Během celé chřipkové sezóny, počínaje 30. zářím 2007 a konče 17. květnem 2008, bylo nahlášeno 39 287 virů chřipky, z toho 2 175 (5 %) bylo A(H1N1), 6 115 (15 %) A(H3N2), 19 973 (50 %) typu A bez určeného subtypu a 11 564 (29 %) typu B. Všeobecně byla dvě procenta všech virů rezistentní k oseltamiviru. Předběžná data z časného období chřipkové sezóny 2009 ukazují, že rezistence A(H1N1) k oseltamiviru je stále aktuální. K 19. únoru 2009 byla zjištěna rezistence u 264 (98,5 %) z 268 A(H1N1) virů, které byly izolovány.
Spolupráci se podařilo navázat s 99 pacienty ze 142 oseltamivir‑rezistentních. Průměrný věk pacientů byl 19 let, ve 41 případech to byli muži, ze 70 % se jednalo o bělochy. Dvacet čtyři pacientů mělo v anamnéze chronické obtíže, třicet prodělalo vakcinaci před sezónou 2007 až 2008, žádný pacient neměl v anamnéze užívání oseltamiviru v předchorobí, žádný z nemocných se ve svém domácím prostředí nesetkal s osobou, která by oseltamivir užívala, tři pacienti byli před nástupem choroby v zahraničí. Antivirovou terapii po odebrání vzorků dostalo 47 pacientů, kdy ve 44 případech to byl samotný oseltamivir a ve třech případech oseltamivir a rimantadin.
Ze 47 pacientů začalo 36 užívat medikaci během dvou dnů od začátku nemoci. Pět pacientů bylo hospitalizováno, tři se uzdravili a dva zemřeli. První bylo chronicky nemocné jednoleté batole, ve druhém případě se jednalo o 22letého nemocného hospitalizovaného pátý den pro transplantaci kostní dřeně. Další dva pacienti zemřeli na cestě do nemocnice, v prvním případě se jednalo o čtyřleté dítě, které bylo předtím zcela zdravé, a ve druhém případě o čtyřleté dítě s neurologickými problémy v anamnéze. U obou se předpokládá úmrtí na komplikace chřipky. Z těchto čtyř pacientů byla data o vakcinaci k dispozici u dvou, jeden byl vakcinován, druhý nikoli.
Do konečné analýzy bylo zahrnuto 92 případů oseltamivir‑rezistentních virů typu A(H1N1) a 182 případů k oseltamiviru vnímavých virů typu A(H1N1). Mezi oběma skupinami pacientů nebyly zjištěny žádné signifikantní rozdíly v pohlaví, věkové skupině, rase, etniku ani nemocnosti. Rozdíly nebyly, ani pokud pacienti pobývali pět dní před začátkem onemocnění v zahraničí, byli vakcinováni nebo se nejdříve dostavili na pohotovost, do nemocnice nebo na kliniku. Z těch, kdo dostali antivirovou léčbu, 47 ze 47 oseltamivir‑rezistentních dostalo oseltamivir a 62 ze 66 k oseltamiviru vnímavých jej dostali taktéž. Jeden z pacientů vnímavých k oseltamiviru dostal zanamivir, dva amantadin a jeden rimantadin.
Nebyly zjištěny žádné výrazné rozdíly v klinických symptomech a výstupech neléčených pacientů v obou skupinách, pokud byli vyloučeni pacienti léčení antivirálními přípravky. Pacienti vnímaví k oseltamiviru byli statisticky více zatížení myalgiemi a artralgiemi a byli častěji hospitalizováni. Nicméně jeden neléčený pacient zemřel na urgentním příjmu a jeden cestou do nemocnice. Pokud by se tyto dva případy započítaly do analýzy, žádný signifikantní rozdíl by nebyl shledán.
Závěry studie
Tato zpráva je první, která detailně popisuje pacienty s oseltamivir‑rezistentní chřipkou A(H1N1) identifikované během sezóny 2007–2008 v USA. Protože oseltamivir‑rezistentní A(H1N1) viry, které cirkulovaly po státech USA během uvedené sezóny, tvořily jenom malou část všech chřipkových virů (2 %), nebyla doporučení pro léčbu chřipky zatím změněna. Časná epidemiologická data z roku 2008 až 2009 však ukazují na možnost, že rezistence k oseltamiviru mezi A(H1N1) viry bude velmi pravděpodobně vyšší.
V současné chvíli není jasné, proč se oseltamivir‑rezistentní viry objevily během sezóny 2007–2008 a proč tento trend pokračoval i v sezóně 2008–2009. Z výše uvedeného se zdá pravděpodobné, že mezi skupinami oseltamivir‑rezistentních a k němu vnímavých pacientů nejsou signifikantní rozdíly v žádném z testovaných atributů. Podobné výsledky zjistili i norští vědci.
Před sezónou 2007–2008 byl výskyt oseltamivir‑rezistentních virů nižší než jedno procento. Přenos viru s mutací H274Y, která je zodpovědná za rezistenci k oseltamiviru, byl prokázán na myším modelu, humánní přenos nebyl dokumentován. Celosvětově bylo v období od poslední čtvrtiny roku 2007 do 31. března 2008 WHO hlášeno 7 530 virů, z toho 1 182 oseltamivir‑rezistentních. Zatím není jasné, proč jsou oseltamivir‑rezistentní viry schopné cirkulovat mezi lidmi stejným způsobem jako oseltamivir‑senzitivní viry. Předpokládá se, že zmíněná mutace H274Y bude zodpovědná za nižší viabilitu virů. Nyní se zdá, že rezistentní viry získávají další mutace, které kompenzují mutaci H274Y a dovolí těmto virům přenos z člověka na člověka. Odpovědi mohou dát jen další studie.
Nová interní doporučení
Přestože má tato studie své limity, dobře ukázala nutnost vývoje nových antivirových léků i rychlých diagnostických testů k brzkému rozpoznání virového subtypu nebo rezistence a také potřebu lépe zorganizovaného národního sběru dat během chřipkové sezóny. Časná data z chřipkové sezóny ukázala, že aktivita chřipky je sice nízká, ale převažuje typ A(H1N1) a více než 90 % testovaných A(H1N1) virů jsou oseltamivir‑rezistentní a zanamivir‑senzitivní. Na základě těchto zjištění vydala CDC interní doporučení týkající se antivirové medikace. Tyto guidelines doporučují lékařům vzít v úvahu lokální epidemiologická data cirkulujících typů a subtypů chřipkových virů a v porovnání s výsledky vyšetření pacientů rozhodnout, zda podat oseltamivir samotný. Možnou alternativou, kterou tyto guidelines nabízejí, je použití zanamiviru nebo kombinace oseltamiviru a rimantadinu.
Zdroj: http://jama.ama‑assn.org/cgi/content/ full/301/10/1034?maxtoshow=&HITS=10&hits= 10&RESULTFORMAT=&fulltext=influenza&searchid= 1&FIRSTINDEX=0&resourcetype=HWCIT
Zdroj: Medical Tribune