Tyreopatie po amiodaronu

Úvod a epidemiologie

I přes řadu závažných nežádoucích účinků je amiodaron stále nenahraditelným antiarytmikem, které se už přibližně čtyřicet let používá v terapii a prevenci supraventrikulárních a komorových arytmií. Jeho výhodou je malý kardiodepresivní a proarytmogenní účinek, zejména ve srovnání s antiarytmiky I. třídy a se sotalolem. Hlavní nevýhodou amiodaronu je relativně vysoký výskyt nekardiálních nežádoucích účinků (tab. 1). Nejčastější z nich jsou tyreopatie.

Nepříznivé účinky amiodaronu na štítnou žlázu jsou známy již od počátku 70. let.1 V metaanalýze 13 randomizovaných studií (USA, Evropa) u pacientů, kteří užívali amiodaron po infarktu myokardu, byla hypotyreóza pozorována u 7 % a tyreotoxikóza u 1,4 %, oproti 1,1 % a 0,5 % u osob, kterým bylo podáváno placebo.2 V novější multicentrické studii (USA, Evropa) z roku 2006 byla frekvence hypotyreózy 4,3 % a tyreotoxikózy 1,7 %.3

Kumulativní riziko pro rozvoj tyreotoxikózy bylo odhadnuto na 6,3 a hypotyreózy na 6,6 a pokud kumulativní dávka amiodaronu překročila 144 g, stouplo riziko pro tyreotoxikózu až na 12,9.4 Epidemiologická data však poněkud komplikují dvě skutečnosti. První je geografi cká odlišnost výskytu tyreopatií po amiodaronu v závislosti na zásobení jódem. Platí, že v oblastech s vyšším příjmem jódu (např. USA) je vyšší výskyt hypotyreózy a v oblastech s jodovým defi citem je vyšší výskyt tyreotoxikózy. Tak např. v USA je odhadována frekvence tyreotoxikózy na méně než 3 % a hypotyreózy až 22 %, zatímco v některých oblastech s defi citem jódu (např. Toskánsko) se udává výskyt tyreotoxikózy až u 10–20 %. Druhým důvodem je, že u části pacientů jsou zjišťovány velmi mírné abnormality v tyreoidálních laboratorních testech, které se postupně spontánně normalizují. Tito pacienti zůstávají dlouhodobě eutyreózní a mají morfologicky normální štítnou žlázu. Výskyt tyreopatií po amiodaronu by tak mohl být v některých studiích i mírně nadhodnocen. Podle našich zkušeností je výskyt relativně častější u mužů než u žen, důvodem může být i častější indikace léčby amiodaronem u mužů.

Mechanismus tyreoidální toxicity amiodaronu

Tyreoidální nežádoucí účinky amiodaronu jsou dány jeho přímou toxicitou a nevýhodnými farmakokinetickými vlastnostmi (obr. 1), jejichž důsledkem je dlouhý biologický poločas (40–100 dnů). Příčinou tyreoidální toxicity je jednak částečná podobnost struktury s hormony štítné žlázy (obr. 2) a především vysoký obsah jódu. V jedné 200mg tabletě amiodaronu je obsaženo 74 mg jódu, což odpovídá 740 tabletám Jodidu 100 s obsahem 100 μg jódu! (doporučená dávka při suplementaci je 100–200 μg jódu denně). Liposolubilita, nevýhodná farmakokinetika a vysoký obsah jódu vedou k vytvoření obrovského depa amiodaronu a jódu ve štítné žláze a v tkáních s vysokým obsahem tuku i po relativně krátkodobé aplikaci. Eliminace jódu a amiodaronu z organismu trvá řadu měsíců a někdy i let a je výrazně prodloužena především u osob se současnou poruchou jaterních funkcí.

Na podkladě patogenetických mechanismů tyreoidální toxicity (tab. 2) lze rozlišovat několik klinických forem amiodaronových tyreopatií (tab. 3).

1. Tyreotoxikóza I. typu v předem poškozené štítné žláze. Vzniká ve štítné žláze již postižené autoimunitním procesem nebo tyreoidální autonomií (solitární či mnohočetné autonomní tyreoidální uzly). Klinicky se však tyreopatie nemusela dosud manifestovat a objeví se poprvé až po amiodaronu. Typická je zvýšená perfuze při dopplerovské sonografi i (obr. 3), relativně častá struma, u autoimunitních forem pozitivní protilátky proti TSH receptoru (TRAK), tyreoidální peroxidáze (TPOAb), event. tyreoglobulinu (TgAb) a vyšší akumulace radiojódu 131I v akumulačním testu (> 3 %), což se však běžně nevyšetřuje.

2. Tyreotoxikóza II. typu v dosud zdravé štítné žláze. Vzniká v dosud zdravé štítné žláze toxickým působením amiodaronu na tyreocyty s následným rozpadem folikulů a uvolněním tyreoidálních hormonů do cirkulace. Typická je normální nebo snížená perfuze při dopplerovské sonografi i (obr. 4), nepřítomnost strumy, snížená akumulace radiojódu 131I v akumulačním testu (< 1 %), zvýšené sérové koncentrace interleukinu-6 a negativní protilátky. Pozitivita tyreoidálních protilátek se však může objevit později jako důsledek sekundární iniciace autoimunity.5

3. Smíšený typ tyreotoxikózy. Označuje se tak situace, kdy kombinací provedených vyšetření nelze jednoznačně určit, zda jde o I. nebo II. typ tyreotoxikózy. Ke smíšenému typu také dochází, když u tyreotoxikózy původně II. typu dochází sekundárně k aktivaci autoimunity a objevuje se pozitivita tyreoidálních protilátek. Podle našich zkušeností až jedna třetina nemocných patří do této skupiny.

4. Hypotyreóza vzniklá účinkem jódu. Uplatňuje se inhibiční vliv velkého intratyreoidálního nadbytku jódu na syntézu tyreoidálních hormonů a jejich uvolňování do cirkulace (Wolff -Chaikoff ův efekt). Po podávání chloristanu draselného (KClO4) byla u těchto pacientů pozorována normalizace tyreoidální funkce.6 Jsou negativní tyreoidální protilátky a normální sonografi e štítné žlázy.

5. Autoimunitní hypotyreóza. Vzniká aktivací tyreoidální autoimunity u osob s genetickou predispozicí nebo u pacientů s latentní chronickou lymfocytární tyreoiditidou. Jsou pozitivní protilátky TgAb a TPOAb a typický sonografi cký obraz (nehomogenní, hypoechogenní štítná žláza, většinou s různým stupněm atrofi e, může být ale přítomna i struma).

6. Laboratorní abnormality bez poruchy tyreoidální funkce. Mírné odchylky v tyreoidálních laboratorních testech se vyskytují až u poloviny osob užívajících amiodaron. Nejčastěji jde o vzestup sérové koncentrace celkového tyroxinu (TT4) v séru (vlivem zvýšení vazebných bílkovin), méně často mírný vzestup volného tyroxinu (FT4) a mírný pokles celkového a volného trijódtyroninu (vlivem snížené periferní dejodace).

Tito pacienti jsou eutyreózní, mají normální TSH a není u nich indikována žádná terapie ani vysazení amiodaronu. Tito pacienti však vyžadují sledování a kontrolu tyreoidálních laboratorních parametrů s odstupem nejvýše dvou měsíců, protože lehké laboratorní změny mohou předcházet klinicky manifestní tyreopatii. Snížená periferní dejodace T4 na T3 a preference syntézy reverzního T3 může být jedním z patogenetických mechanismů antiarytmického účinku amiodaronu.7

Zvláštnosti klinického obrazu a laboratorní diagnostiky

Většina pacientů léčených amiodaronem je vyššího věku, trpí ischemickou chorobou srdeční a dalšími chorobami a fl oridní tyreotoxikóza u nich představuje významnou zátěž oběhového systému s vysokým rizikem kardiopulmonálního selhání. Klinicky se amiodaronová tyreotoxikóza může netypicky projevit stenokardiemi a srdečním selháváním, dochází k tachykardiím, úbytku hmotnosti, svalové slabosti, třesu či psychickým změnám. Na rozdíl od často závažného průběhu tyreotoxikózy může hypo tyreóza probíhat nenápadně a dlouho nemusí být odhalena. Důsledkem neléčené subklinické či manifestní hypo tyreózy může být akcelerace aterosklerózy a vyšší vnímavost ke komorovým arytmiím v predisponovaném terénu.

Endokrinní orbitopatie je popisována méně často, i když se může vyskytnout – převážně u tyreotoxikózy I. typu. Dlouhý biologický poločas amiodaronu vede k tomu, že se tyreopatie může vyvinout až několik měsíců, někdy i let po skončení léčby amiodaronem.

Při interpretaci laboratorních nálezů je třeba brát v úvahu klinický obraz pacienta. Základním laboratorním vyšetřením je TSH v séru. Pokud je TSH normální, lze periferní funkční tyreopatii vyloučit. Pokud je TSH mimo normální rozmezí, doplňují se sérové koncentrace volného tyroxinu (FT4), event. volného trijódtyroninu (FT3) (obr. 5). Celkový T4 a T3 nemá smysl vyšetřovat, protože vlivem zvýšení vazebných bílkovin může dojít po amiodaronu k jejich zvýšení i u eutyreózních osob.8

Může také dojít vlivem snížené dejodace T4 na T3 k mírnému vzestupu FT4 bez poruchy tyreoidální funkce.7,9 To však může předcházet i rozvoji tyreotoxikózy a pacienty je nutno často kontrolovat. Protilátky proti tyreoidální peroxidáze v séru (TPOAb) mají určitou prediktivní hodnotu rozvoje autoimunitních forem tyreopatií po amiodaronu (tyreotoxikóza I. typu, autoimunitní hypotyreóza).10

Zvláštnosti léčby

Vzhledem k dlouhému biologickému poločasu amiodaronu má tyreotoxikóza protrahovaný průběh a špatně reagu je na léčbu. Je nutno vždy vysadit amiodaron. Často je nutné podat vysoké dávky tyreostatika a u závažných forem je indikována i intravenózní aplikace tyreostatika za hospitalizace. Typická je dlouhá latence klinické a laboratorní odpovědi na léčbu. Pro správné vedenou léčbu je nezbytné odlišit I. a II. typ tyreotoxikózy (v našichpodmínkách především pomocí dopplerovské sono grafi e a protilátek TPOAb a TRAK).

U tyreotoxikózy I. typu je nutno vysadit amiodaron, lékem volby je thiamazol (preparát Th yrozol tbl.), který má rychlejší nástup účinku oproti carbimazolu (carbimazol se již přestal vyrábět). Dávka je třikrát denně 10–20 mg perorálně.

V závažnějších případech lze podávat thiamazol intravenózně (preparát Favistan inj. je v ČR k dispozici jen na zvláštní dovoz) v dávce 80–360 mg za 24 hodin, nebo kombinovat thiamazol s propylthiouracilem (Propycil).

Lithium carbonicum a chloristan draselný (preparát Chlorigen tč. není v ČR registrován) inhibují intra tyreoidální transport jódu,11,12 mají však vyšší riziko nežádoucích účinků.

Chloristan může způsobit agranulocytózu nezávislou na dávce, při léčbě lithiem je nutné monitorovat sérové koncentrace, aby nedošlo k předávkování. U tyreotoxikózy I. typu je také popisována dobrá reakce na iopanovou kyselinu,13 především jako příprava před časnou totální tyreoidektomií.

U II. typu tyreotoxikózy jsou lékem volby kortikoidy (60 mg prednisonu denně s postupným poklesem), které blokují rozpad tyreoidálních folikulů a uvolnění již vytvořených tyreoidálních hormonů do cirkulace (to tyreostatika neovlivňují). U II. typu může příznivě působit i lithium, které (kromě inhibice intratyreoidálního transportu jódu) také blokuje uvolňování tyreoidálních hormonů do cirkulace.12 Při kombinaci I. a II. typu tyreotoxikózy, nebo pokud je nelze spolehlivě odlišit, se doporučuje buď zahájit léčbu thiamazolem, a pokud není do 3–4 týdnů terapeutická odpověď, přidat kortikoidy,14 nebo podávat kombinaci thiamazolu a kortikoidů od počátku.

Až u 76 % pacientů s tyreotoxikózou I. typu si průběh onemocnění vynutí provedení totální tyreoidektomie, především pokud je nutno pokračovat v léčbě amiodaronem, nebo jde o recidivující a farmakorezistentní tyreotoxikózu. Totální tyreoidektomie bývá překvapivě dobře tolerována, je ovšem realizovatelná u eutyreózních osob. Naopak u tyreotoxikózy II. typu lze podle některých autorů až u 61 % případů po počátečním zklidnění pokračovat v léčbě amiodaronem i bez operace.15 Důvodem je to, že štítná žláza u II. typu tyreotoxikózy atrofuje a později může proces přejít do hypotyreózy.

Eventuální léčba radioaktivním jódem je indikována tehdy, je-li léčba amiodaronem nezbytná a je kontraindikována operace. Předpokladem je vysazení amiodaronu a dosažení dostatečné akumulace. Existují zprávy o úspěšném použití radiojódu po aplikaci rekombinantního TSH, plazmaferézy a selektivní embolizace a. thyroidea u amiodaronové tyreotoxikózy.

U hypotyreózy lze zavedenou léčbu amiodaronem ponechat a současně zahájit substituci levotyroxinem. Tyto pacienty je třeba často kontrolovat (jednou za tři měsíce), aby byl včas zachycen případný přechod z hypoty reózy do tyreotoxikózy, který je rovněž možný.

Platí, že podrobná diagnostika a léčba prokázaných tyreopatií po amiodaronu (především tyreotoxikózy) patří výhradně do rukou endokrinologa.

Prevence a doporučení pro praxi

Doporučené postupy před zahájením a v průběhu léčby amiodaronem vycházejí z doporučení České endokrinologické společnosti. Před zahájením léčby amiodaronem by měla být zjištěna přítomnost tyreopatií v rodinné a osobní anamnéze a mělo by být vyšetřeno alespoň TSH, lépe i TPOAb. Je-li TSH normální a TPOAb negativní, kontroluje se TSH v séru jednou za tři měsíce a nejméně rok po event. ukončení léčby amiodaronem – tyreopatie se může objevit s latencí několika měsíců i let po vysazení amiodaronu.4 V případě patologického nálezu (TSH < 0,4 nebo > 4,0 mIU/l, TPOAb nad horní hranicí normy příslušné laboratoře) je indikováno podrobné endokrinologické vyšetření.

Kromě toho je třeba během léčby amiodaronem věnovat zvýšenou pozornost latentním příznakům tyreotoxikózy (váhový úbytek, adynamie, tachykardie, stenokardie, projevy srdeční insufi cience atd.) i hypotyreózy (zhoršení mnestických funkcí, únava, svalová slabost, dyslipidémie atd.).

Amiodaron je absolutně kontraindikován u pacientů s fl oridní tyreotoxikózou, se subklinickou tyreotoxikózou (suprese TSH při normálním FT4 a FT3) a s tyreotoxikózou v anamnéze (pokud nejsou po operaci). Relativní kontraindikací je eufunkční polynodózní přestavba/struma (tab. 4). U hypotyreózy autoimunitní etiologie lze obvykle amiodaron podávat současně se substitucí levotyroxinem, pacienty je však třeba často kontrolovat pro možný přechod do tyreotoxikózy.

Je-li amiodaron kontraindikován, lze podávat sotalol, jehož nevýhodou je ale vyšší proarytmogenní účinek (tachy kardie torsade de pointes). V poslední doběprobíhaly a probíhají preklinické a klinické studie celé řady antiarytmik III. třídy (např. dronedaron, dofetilid, azimilid, ibutilid, ersentilid, tedisamil, trecetilid), které by měly mít méně nežádoucích účinků a měly by snižovat frekvenci maligních arytmií a mortalitu po infarktu myokardu.

Dronedaron (N-[2-butyl-3-[P-[3-(dibutylamino) propoxy] benzoyl] benzofuranyl] methane-sulfonamid) neobsahuje jód a ve srovnání s amiodaronem má mnohem kratší biologický poločas. Podle dosavadních studií je zcela zbaven tyreoidální toxicity a neovlivňuje plazmatické koncentrace tyreoidálních hormonů.16 Klinické studie ukázaly, že dronedaron je účinným a bezpečným lékem k udržení sinusového rytmu nebo ke kontrole srdeční frekvence u pacientů s fi brilací a fl utterem síní (studie DAFNE, EURIDIS, ADONIS). To potvrdila i nejnovější studie ATHENA, která navíc ukázala, že dronedaron u pacientů s fi brilací síní redukuje frekvenci kardiovaskulárních příhod a úmrtí kardiovaskulární etiologie.17 Naopak předčasně byla ukončena studie ANDROMEDA, ve které byl dronedaron podáván pacientům s těžkým srdečním selháním a ve které byla ve větvi s dronedaronem zaznamenána vyšší mortalita.18 Na základě dostupných informací se zdá, že dronedaron by měl být vhodným lékem pro pacienty s fi brilací/fl utterem síní, u nichž je absolutní nebo relativní kontraindikace amiodaronu.

Závěr

I když závažné formy tyreotoxikózy po amiodaronu jsou relativně vzácné, jsou velmi špatně léčitelné a mohou pacienty ohrožovat na životě. Proto by měl být kladen důraz hlavně na prevenci – nepodávat amiodaron rizikovým osobám a při léčbě amiodaronem pravidelně monitorovat TSH a klinický obraz jednou za tři měsíce, a to nejméně jeden rok po ukončení podávání amiodaronu. V blízké budoucnosti je pro pacienty s relativní nebo absolutní kontraindikací amiodaronu nadějí jeho nejodovaný derivát – dronedaron. U nemocných, kteří potřebují pokračovat v léčbě amiodaronem a je u nich riziko vzniku či recidivy tyreotoxikózy, je plně indikována totální tyreoidektomie nebo léčba radiojódem.

Zdroj: KAPITOLY Z KARDIOLOGIE