Ovlivnění aterosklerózy ezetimibem - je rozhodnutí stále v nedohlednu?

V posledních třech desetiletích bylo dosaženo významných úspěchů v porozumění a léčbě abnormalit lipidového spektra. Zejména vývoj na poli inhibitorů HMG‑CoA (3‑hydroxy‑3‑methylglutaryl koenzym A) reduktázy (statinů) vedl k podstatnému zlepšení léčby poruch lipidového metabolismu. Statiny zlepšují sledované parametry kardiovaskulárních onemocnění snížením koncentrace LDL cholesterolu1,2 a ovlivněním aterosklerotického procesu pomocí několika nelipidových mechanismů, jako je redukce zánětu3 a zvrat endoteliální dysfunkce.4 Důsledkem relativně častého výskytu nežádoucích účinků statinů je intenzivní snaha pokračovat ve vývoji účinných a dobře tolerovaných hypolipidemik.

Ezetimib je nové hypolipidemikum, které inhibuje absorpci cholesterolu v tenkém střevě a významně redukuje hodnoty LDL cholesterolu v monoterapii i v kombinační léčbě se statiny.5 Přesto je však role ezetimibu v léčbě dyslipidémií stále diskutována ve světle ne zcela dostatečných dat definujících vliv ezetimibu na hlavní negativní kardiální příhody. Zastánci teorie snižování LDL cholesterolu vyzdvihují skutečnost, že ezetimib by měl snižovat kardiovaskulární riziko, protože snižuje koncentrace LDL cholesterolu. Citují proto mnoho studií, které prokázaly závislost redukce kardiovaskulárních příhod na velikosti redukce hodnoty LDL cholesterolu, bez ohledu na mechanismus, jímž bylo redukce dosaženo.

Jiní odborníci zastávají konzervativnější názor a předpokládají, že by ezetimib měl být užíván jen jako hypolipidemikum druhé či třetí volby, dokud nezískáme více důkazů o jeho vlivu na kardiovaskulární příhody, 7 zvláště když bylo prokázáno, že samotná léčba statiny má pozitivní vliv na výskyt kardiovaskulárních příhod. Dokud nebudou známy výsledky dlouhodobých studií s ezetimibem, budou tyto dva protichůdné názory vždy v opozici, tím bude lékařům ponechána možnost rozhodnout o roli ezetimibu v terapii na základě aktuálně dostupných dat. Ve snaze objasnit potenciální roli ezetimibu v terapii dyslipoproteinémií a při redukci rizika jsme shrnuli dosud publikované články o ezetimibu a jeho vlivu na různé fáze aterosklerotického procesu.

Metody

Na základě počítačového vyhledávání byly identifikovány klinické studie srovnávající účinek ezetimibu a statinů na tradiční rizikové faktory kardiovaskulárního onemocnění (hodnoty lipidogramu, krevní tlak, kontrolu glykémie), nové rizikové faktory( zánět, trombózu, peroxidaci lipidů), markery subklinické aterosklerózy (kalcifikace koronárních cév, endoteliální dysfunkci, ztluštění intimy‑medie) a klinické příhody.

K vyhledání relevantních článků byly použity databáze MEDLINE (od roku 1966 do října 2008), EMBASE (od roku 1980 do října 2008), BIOSIS, Cochrane Collaborative databáze a jiné (včetně www.clinicaltrials.gov a www.scopus. com). Dále jsme ručně vyhledali vhodné materiály v odkazech citovaných článků. Mezi vyhledávaná hesla jsme zařadili: ezetimib, statiny nebo inhibitory HMG‑CoA reduktázy, zánět, vysoce senzitivní C‑reaktivní protein, endoteliální funkce/ dysfunkce nebo endotel‑dependentní vazodilatace (flow mediated dilatation, FDM), ztluštění intimy‑medie (intima‑media thickness – IMT), peroxidace lipidů, agregace trombocytů, kalcifikace koronárních tepen, krevní tlak a hyperglykémie nebo hypoglykémie.

Obr. 1 Vliv terapie ezetimibem a statiny na různé fáze procesu aterosklerózy

Toto vyhledávání bylo omezeno na články a abstrakta publikovaná v anglickém jazyce. Abstrakta citovaných článků byla zhodnocena a shrnuta jedním z autorů (F. J. Al Badarin), který rozhodl o jejich relevanci. Všechny studie splňující kritéria zadání tohoto přehledového článku byly tříděny dle dalších hledisek. Byly použity pouze prospektivní studie, srovnávající ezetimib v jedné větvi (samotný nebo v kombinaci se statiny) se statiny ve větvi druhé (nezávisle na druhu či dávce použitého statinu), a zároveň studie uvádějící adekvátní data, která umožnila srovnání sledovaných parametrů v obou větvích.

Dále byly zařazeny studie, jež hodnotí vliv ezetimibu na nejméně jednu z patofyziologických fází aterosklerotického procesu. Pokud byl nalezen abstrakt i celý článek popisující stejnou studii, byl do hodnocení zahrnut pouze celý článek. Při existenci více článků o jedné studii, jsme použili ten, který je nejkompletnější a jehož data jsou nejnovější.

Kvalita každé studie zahrnuté v našem přehledovém sdělení byla individuálně ohodnocena jedním z autorů (F. J. Al Badarin) podle kritérií formulovaných Jadadem a spol.8

Mechanismy účinku ezetimibu

Ezetimib je prvním lékem z nové skupiny vysoce selektivních inhibitorů absorpce cholesterolu. Mechanismus jeho účinku není ještě plně objasněn, ale zdá se, že způsobuje blokádu proteinového transportéru nazývaného Niemann‑Pick C1‑like protein (NPC1L1),9 který je lokalizován na apikálním konci membrány malých enterocytů tenkého střeva. Výsledkem účinku ezetimibu na NPC1L1 v buňkách epitelu tenkého střeva je snížení absorpce cholesterolu pocházejícího z potravy i ze žluči, a tím snížení množství LDL cholesterolu vstupujícího do jater.10 Následuje zvýšené vychytávání LDL cholesterolu v plazmě díky zvýšení počtu LDL receptorů na povrchu hepatocytů. 11 Statiny snižují sérové koncentrace LDL cholesterolu také zvýšením počtu LDL receptorů, ale na podkladě jiného mechanismu (inhibicí HMG‑CoA reduktázy). Navíc statiny snižují koncentrace LDL cholesterolu v séru snížením produkce játry. NPC1L1 je exprimován též lidskými hepatocyty, kde je podobně blokován ezetimibem. Nicméně klinické účinky a možné necílené účinky interakce ezetimibu s jaterním NPC1L1 jsou nejasné.

Důkazy vlivu ezetimibu na aterosklerózu

Pro objasnění potenciální klinické role ezetimibu založené na běžně dostupných důkazech, zvláště jeho role v redukci rizika kardiovaskulárního onemocnění, je nutno zvážit publikované důkazy zabývající se vlivem ezetimibu na hlavní rizikové faktory a jednotlivé patofyziologické kroky v procesu aterosklerózy (viz obr. 1).

Tradiční rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění

Účinek na lipidogram

Ezetimib v monoterapii podstatně snižuje koncentraci LDL cholesterolu (o 17,2–22,3 %) ve srovnání s placebem. 12,13 V kombinaci s různými statiny bylo pozorováno další snížení LDL cholesterolu (o 6–20 %), u pacientů s hyperlipidémií dále dochází k příznivým změnám koncentrace HDL cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B100.11

Účinek na ostatní tradiční rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění

Omezený počet studií poukazuje na potenciální pozitivní účinek ezetimibu na glukózový metabolismus u zvířat16 i u lidí,17 i když jsou výsledky různorodé a předběžné. Není jasné, zdali je terapie ezetimibem spojena se snížením incidence diabetes mellitus 2. typu. Žádná dosud publikovaná studie nemohla odhadnout potenciální vliv terapie ezetimibem na ostatní tradiční rizikové faktory kardiovaskulárního onemocnění zahrnující vysoký krevní tlak a obezitu. Omezené množství dat o účinku ezetimibu na hodnoty glykémie a krevního tlaku koresponduje s nejasnými poznatky o vlivu statinů na tyto rizikové faktory. Některá ojedinělá data ukazují, že léčba pravastatinem je spojena se snížením incidence diabetu19 a neutrálním vlivem na ukazatele glukózového metabolismu. Naproti tomu terapie atorvastatinem vede u osob bez diabetu ke zhoršení kontroly glykémie ve srovnání s léčbou pravastatinem.21

Nové rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění

Několik autorů studovalo potenciální vliv ezetimibu na nové rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění zahrnující markery zánětu, trombogenní faktory a peroxidaci lipidů.

Zánět

Zánět byl rozpoznán jako hlavní složka aterosklerotického procesu přispívající k ruptuře plátu.22,23 Vyšší hodnoty cirkulujících markerů systémového zánětu, především vysoce senzitivního C‑reaktivního proteinu (hsCRP), jsou asociovány se vzrůstajícím rizikem infarktu myokardu a ischemické cévní mozkové příhody (CMP) u asymptomatických pacientů24 a se zvýšením rizika hlavních nežádoucích kardiálních příhod u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním.25 Měření hodnot hsCRP u pacientů se středním desetiletým rizikem kardiovaskulárního onemocnění se zdá být přínosné při stratifikaci rizika.26 Nedávno publikovaná studie27 JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) odhalila skutečnost, že terapie statiny snižuje kardiovaskulární riziko u osob s elevací hodnoty hsCRP. Nicméně diskuse pokračuje, za nejvhodnější je považována role hsCRP jako ukazatele rizika, zvláště jeho potenciální využití jako cíle preventivní léčby.28

Klíčová zjištění publikovaných zpráv o terapii ezetimibem a zánětu jsou následující. Za prvé, některé studie ukázaly, že monoterapií ezetimibem bylo dosaženo mírné, nesignifikantní redukce koncentrací hsCRP ve srovnání s placebem (7,4 % versus –2,8 %). Pearson a spol. shrnuli data ze tří randomizovaných studií,5,31,32 které srovnávaly účinnost a bezpečnost kombinační terapie ezetimibem a simvastatinem s monoterapií simvastatinem. U 2 541 hyperlipidemických pacientů byla kombinační terapie ezetimibem a simvastatinemúčinnější ve snížení hodnoty hsCRP než monoterapie simvastatinem (–31 % versus –14,3 %; p < 0,001).

Tento účinek byl zaznamenán u všech použitých dávek simvastatinu, s přídatnou redukcí koncentrací hsCRP o 14,1–19,4 % při přidání 10 mg ezetimibu k jakékoli dávce simvastatinu. Rozdílný výsledek přinesla malá studie se 40 hyperlipidemickými pacienty, kterou publikovali Efrati a spol.,33 ve které bylo přidání ezetimibu k terapii 40 mg simvastatinu co se týče poklesu hodnoty hsCRP méně účinné než zdvojení zavedené dávky statinu. Rozdílné závěry těchto dvou studií mohou být zapříčiněny rozdíly v uspořádání, především menším počtem účastníků ve druhé studii.

Za druhé, Ballantyne a spol.34 srovnávali kombinační terapii atorvastatinem a ezetimibem s monoterapií atorvastatinem a zaznamenali výraznější snížení koncentrace hsCRP u kombinační terapie ve srovnání s monoterapií atorvastatinem (–41 % versus –31 %; p < 0,01). Na rozdíl od závěrů výše uvedených simvastatinových studií přidání ezetimibu dále sníží hodnoty hsCRP u vyšších dávek, tj. 80 mg atorvastatinu (–62 % versus –43 %; p < 0,01), ale nedosáhne větší redukce u nižších dávek, tj. 10 mg atorvastatinu (–25 % versus –27 %); naproti tomu byla zaznamenána nezpochybnitelný dopad na snížení koncentrací LDL cholesterolu u všech dávek atorvastatinu.

Za třetí, kombinační terapie ezetimibem a simvastatinem byla také srovnávána s monoterapií atorvastatinem. 35 U 1 902 pacientů, kteří nedosahovali cílových hodnot LDL cholesterolu, nebylo po přidání ezetimibu k simvastatinu zjištěno žádné další snížení koncentrace hsCRP ve srovnání s korespondující dávkou atorvastatinu. Celkově byla redukce hodnoty hsCRP v obou větvích podobná (24,8 % versus 25,1 %). Toto shrnutí by mělo být interpretováno opatrně, protože stupeň snížení hodnot LDL cholesterolu byl mezi těmito dvěma skupinami odlišný.36 Pokud srovnáme dávky vedoucí ke stejnému snížení koncentrací LDL cholesterolu, pak monoterapie atorvastatinem vede k významnějšímu snížení hodnot hsCRP než kombinační terapie ezetimibem a simvastatinem.

Za čtvrté, Catapano a spol.37 prokázali větší redukci hodnoty LDL cholesterolu při kombinační terapii ezetimibem a simvastatinem ve srovnání s monoterapií rosuvastatinem, ale stejnou redukci koncentrace hsCRP u obou skupin. Studie provedená skupinou Ballantyne a spol.38 srovnávající monoterapii rosuvastatinem a kombinační terapii ezetimibem a rosuvastatinem zaznamenala výraznější redukci hodnoty hsCRP u kombinační terapie ve srovnání s monoterapií statinem (–46 % versus 29 %; p < 0,001).

Shrnutí: běžně dostupná data poukazují na to, že ezetimib může mít synergický účinek na hodnoty hsCRP, pokud je kombinován se statiny; tento závěr je plně ve shodě s výsledky nedávno publikované metaanalýzy.39 Nicméně mechanismus působení a interakce ezetimibu s různými statiny je ještě nutno objasnit. Vysoká korelace mezi změnami koncentrací LDL cholesterolu a hodnotami hsCRP poukazuje na fakt, že většina protizánětlivého účinku hypolipidemické terapie je vázána na velikost změny hodnoty LDL cholesterolu spíše než na účinek statinů nebo jiných hypolipidemik nezávislý na LDL cholesterolu. Klinický význam pozitivních pleiotropních účinků terapie statiny s ezetimibem v prevenci vaskulárních onemocnění nebyl dosud přesně objasněn.

Trombogenní faktory

Pacienti s hyperlipidémií mají zvýšenou agregaci trombocytů,40 která u nich může přispět ke zvýšení rizika kardiovaskulárního onemocnění. Ačkoli je terapie statiny spojena s redukcí agregace trombocytů mechanismem nezávislým na LDL cholesterolu, 41 data ze dvou studií neukazujížádný takový účinek u terapie ezetimibem. Piorkowski a spol.42 prokázali, že atorvastatin (40 mg) dosahuje větší redukce markerů aktivace trombocytůnež kombinační terapie atorvastatinem (10 mg) a ezetimibem (10 mg/ den) u pacientů se stabilní ICHS navzdory podobnému snížení LDL cholesterolu u obou skupin. K podobným závěrům také dospěla skupina Husseina a spol.43 i přes značné metodologické odchylky obou studií.

Peroxidace lipidů

Oxidace LDL částic byla identifikována jako časná fáze aterosklerotického procesu. Oxidované LDL částicemají menší pravděpodobnost vychytávání na jaterních LDL receptorech a větší pravděpodobnost vychytávání monocyty v arteriální stěně. Tento fenomén zahajuje kaskádu dějů s konečným poškozením endotelu a jeho dysfunkcí.44 Statiny byly zkoumány jako léčiva, která by mohla mít pozitivní účinek na oxidaci LDL částic.45 V jedné studii43 snížil ezetimib tendenci LDL částic k peroxidaci u 22 hyperlipidemických pacientů. Dále bylo prokázáno, že terapie ezetimibem signifikantně (> 50 %) snížila sérové koncentrace oxidovaného cholesterolu u sedmi zdravých dobrovolníků vystavených dietě bohaté na oxidovaný cholesterol. 46 Klinický význam tohoto sledování není znám.

Markery subklinické aterosklerózy

Bylo objeveno množství markerů aterosklerózy, které nám pomáhají identifikovat jinak zdravé osoby, u nichž je přítomna časná ateroskleróza a u nichž existuje riziko budoucí kardiovaskulární příhody. Tyto markery zahrnují neinvazivní měření tloušťky intimy‑medie karotid, endoteliální funkce, tuhost arteriální stěny, kalcifikace koronárních arterií a index tlaků kotník‑paže (ankle‑brachial index – ABI). Omezené množství dosud dostupných dat o vlivu ezetimibu na měření markerů subklinické aterosklerózy bude popsáno v následujícím odstavci.

Ztluštění intimy‑medie karotid

Četné studie prokázaly, že ztluštění komplexu intimy‑medie karotid (carotid artery intima‑media thickness) je asociováno s rizikem kardiovaskulárního onemocnění47 a v několika studiích bylo užito jako marker subklinické aterosklerózy48 a jako zástupný cílový parametr kardiovaskulárního onemocnění.49 Opakované měření tloušťky intimy‑medie se dále užívá jako marker progrese anebo regrese ve studiích sledujících vliv různých intervencí na kardiovaskulární onemocnění.50–61 Nástup pokročilejších zobrazovacích technik a softwaru zajistil zobrazovacím metodám větší atraktivitu pro přesnější detekci a kvantifikaci ztluštění intimy‑medie.

Existuje málo údajů zabývajících se ezetimibem a ztluštěním intimy‑medie. V jedné nedávné studii, v níž bylo využito tloušťky intimy‑- medie karotid k odhadu vlivu terapie ezetimibem na aterosklerózu, se objevilo stejné množství otázek jako odpovědí. Ve studii ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesteroliemia Enhances Atherosclerosis Regression) 59 zkoumali Kasteleinem a spol. účinek kombinace ezetimibu a simvastatinu na ztluštění intimy‑medie u pacientů s familiární hypercholesterolémií, kteří byli randomizováni do dvou větví s léčbou simvastatinem 80 mg + ezetimibem 10 mg nebo simvastatinem 80 mg + placebem. Jako primární cílový ukazatel byla užita změna ztluštění intimy- medie po 24 měsících léčby.

Skupina pacientů užívající kombinační terapii simvastatinem a ezetimibem dosáhla signifikantně výraznější snížení hodnoty LDL cholesterolu (–39,1 % versus 55,6 %; p < 0,01) a hsCRP (–49,2 % versus –23,5 %; p < 0,01) ve srovnání se simvastatinovou skupinou. Navzdory snížení LDL cholesterolu primární cílový ukazatel – změna tloušťky intimy- -medie karotid – se nelišil mezi oběma léčebnými skupinami (+0,0033 mm u simvastatinu versus +0,0182 mm u kombinace ezetimibu a simvastatinu; p = 0,15). Ačkoli tyto výsledky poukazují na fakt, že ezetimib nepodporuje přídatné zlepšení tloušťky intimy‑medie, 81 % účastníků studie již dostávalo medikaci simvastatinem před začátkem studie.

Tato skutečnost mohla zapříčinit stabilizaci anebo regresi ztluštění intimy‑medie u pacientů ještě před započetím studie, a tím utlumit potenciální vliv ezetimibu na změnu tloušťky intimy‑medie v průběhu studie. Tuto možnost podporuje zjištění, že vstupní průměrná hodnota maximálního ztluštění intimy‑medie všech účastníků studie byla jen 0,7 mm, což je hodnota signifikantně menší než vstupní hodnoty ztluštění intimy‑medie v jiných studiích, které pozitivní vliv léčby na tento parametr prokázaly (viz tabulku 1).

c Kvalita studie hodnocená dle kritérií navržených Jadadem a spol.8
d Studie navržená bez randomizace
e Signifikantní změna oproti počáteční hodnotě (p < 0,05)

Někteří odborníci zpochybňují užití ztluštění intimy‑medie jako cílového ukazatele ve studii ENHANCE, 62 ve světle poznatků dříve publikované studie CASHMERE (Carotid Atorvastatin Study in Hyperlipidemic Post‑menopausal Women: A Randomized Evaluation).58 Do studie CASHMERE bylo zařazeno 398 postmenopauzálních žen (průměrný věk 56 let), které byly randomizovány do dvou větví. V jedné užívaly 80 mg atorvastatinu a v druhé placebo po dobu 12 měsíců, po kterých bylo provedeno výstupní měření tloušťky intimy‑medie. V závěru studie nebyly zjištěny žádné změny v zátěži aterosklerózou.

Tato studie měla několik nedostatků:

1) zahrnovala malý počet postmenopauzálních žen s mírnou hyperlipidémií, relativně vysokou hodnotou HDL cholesterolu a nízkou hodnotou ztluštění intimy‑medie na počátku;

2) velký počet pacientek v obou skupinách nedokončil celé sledování;

3) trvání studie bylo příliš krátké na to, aby mohla být zaznamenána změna ve ztluštění intimy‑medie, zvláště v populaci s nízkým rizikem progrese aterosklerózy;

4) tato studie nebyla zatím publikována v uznávaném medicínském časopise.

Nedávno byla zahájena sekundární analýza SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study).63,64 Třetina pacientů (původních Američanů – diabetiků bez dosud známého kardiovaskulárního onemocnění) byla randomizována k agresivní léčbě s přidáním ezetimibu pro dosažení cílové hodnoty LDL cholesterolu 1,8 mmol/l. U pacientů ve větvi s intenzivní léčbou, 62 % těch, kteří dostávali ezetimib a statin, a 61 % těch, kteří užívali jen monoterapii statinem, byla prokázána buď redukce, nebo žádná změna ve ztluštění intimy‑medie po 36 měsících ve srovnánís 39 % pacientů ve větvi se standardní cílovou hodnotou LDL cholesterolu < 2,6 mmol/l (p < 0,001).

V této nepředepsané sekundární analýze bylo snížení LDL cholesterolu podobné v obou větvích s intenzivní léčbou: –32,3 u monoterapie statinem a –31,1 u kombinační terapie statinem a ezetimibem. Dále bylo v mnohorozměrovéanalýze prokázáno, že změny v koncentraci LDL cholesterolu nezávisle způsobily změnu tloušťky intimy‑medie, kdežto užívání ezetimibu ne.

Endoteliální funkce a tuhost arteriální stěny

Od té doby, co byla endoteliální funkce potvrzena jako časná fáze aterogeneze65 a klíčový hráč v progresi a ruptuře plátu, detekce poškození endoteliální funkce předbíhá přítomnost klinicky významného rozvoje plátů, a tím může pomoci identifikovat podskupiny pacientů s vysokým rizikem rozvoje kardiovaskulárních příhod v budoucnosti.67 Podobně tuhost arteriální stěny je prediktivním faktorem ICHS a cévních mozkových příhod po standardizaci vzhledem k ostatním rizikovým faktorům kardiovaskulárního onemocnění.68 Bylo prokázáno, že terapie statiny zlepšuje parametry arteriálních funkcí.69‑71 Několik studií také objevilo potenciální vliv ezetimibu na arteriální funkce.

Settergren a spol.72 prokázali srovnatelnou redukci hodnot LDL cholesterolu a hsCRP u pacientů se stabilní ICHS a dysglykémií, kteří byli léčeni buď 80 mg simvastatinu, nebo kombinací 10 mg simvastatinu a 10 mg ezetimibu. Obě skupiny dosáhly srovnatelného zlepšení dilatace tepny zprostředkované průtokem (flow mediated dilatation, FMD) po šesti týdnech terapie (+0,9 % versus +1,5 %, p = 0,39). V jiné práci73 bylo randomizováno 60 pacientů z podobných populací dle jejich předešlé terapii statiny. Pacienti, kteří nikdy statiny neužívali, byli randomizováni a užívali buď ezetimib, nebo 40 mg atorvastatinu. Pacientům, kteří před touto studií dlouhodobě užívali 20 mg simvastatinu, byl přidán k medikaci ezetimib 10 mg, a pacienti, kteří dlouhodobě užívali 10 mg atorvastatinu, byli převedeni na dávku40 mg atorvastatinu. Všichni pacienti ve studii užívali medikaci po dobu čtyř týdnů. Krevní tok na předloktí byl měřen pletysmografickou metodou venózní okluze k posouzení funkce endotelu. Bylo zjištěno, že pacienti léčení po dobu studie ezetimibem nebo kombinací 20 mg simvastatinu a ezetimibu nevykázali zlepšení hodnot krevního toku na předloktí, na rozdíl od dvou atorvastatinových větví, které prokázaly signifikantní nárůst hodnot tohoto ukazatele (u pacientů nikdy neléčených i dříve chronicky léčených statinem). Na závěr bylo shrnuto, že léčba ezetimibem u pacientů se stabilní ICHS nevedla ke zlepšení endoteliálních funkcí, kdežto terapie atorvastatinem funkci endotelu zlepšila.

Landmesser a spol.74 hodnotili roli ezetimibu na funkci endotelu u pacientů se srdečním selháním pomocí měření hodnot FMD, zaznamenávající procento dilatace a. radialis po uvolnění arteriální okluze zápěstí. Pacienti byli randomizováni do dvou skupin, ve kterých užívali buď 10 mg ezetimibu, nebo 10 mg simvastatinu. Po čtyřech týdnech terapie vykazovaly obě skupiny podobné snížení koncentrace LDL cholesterolu (15,6 % versus 14,5 %), ačkoli pouze pacienti užívající simvastatin dosáhli zlepšení funkce endotelu hodnocené zlepšením vazodilatace a. radialis.

Mäki‑Petäjä a spol.75 hodnotili změny arteriální funkce pomocí FMD a tuhost arteriální stěny – měřením pulsové vlny u skupiny pacientů s revmatoidní artritidou, ale bez známého kardiovaskulárního onemocnění, renálního onemocnění nebo diabetu. Pacienti byli ve dvojitě zaslepené, zkřížené studii randomizováni do dvou skupin, v první skupině užívali 10 mg ezetimibu a ve druhé skupině 20 mg simvastatinu. Navzdory větší redukci hodnot LDL cholesterolu v simvastatinové skupině (–38,7 % versus –17,9 %; p = 0,001) došlo u obou skupin k podstatnému zlepšení rychlosti pulsové vlny (–7,23 % versus –7,40 %) a dilatace a. radialis (37,2 % versus 64,9 %; p = 0,10).

Naproti tomu Efrati a spol.33 nenalezli zlepšení augmentačního indexu při užívání ezetimibu v monoterapii ani v kombinaci se simvastatinem. Tabulka 2 zahrnuje přehled klinických studií, které hodnotily účinek ezetimibu na stav arterií, spolu s hodnocením kvality těchto studií na podkladě kritérií formulovaných Jadadem a spol.8

Na závěr lze říci, že studie s přesnějšími metodami72,75 prokázaly srovnatelné zlepšení funkce endotelu a arteriální tuhosti u monoterapie ezetimibem stejně jako u kombinační terapie, kdežto studie s méně přesnými metodami toto neprokázaly. 33,73,74 Nicméně studie z nedávné doby mají četné metodologické závady, které limitují výpovědní hodnotu jejich závěrů. Výsledky studie prováděné Mäkim‑Petäjou a spol.75 nemohou být aplikovány na všeobecnou populaci, protože tato studie byla prováděna výhradně u osob s revmatoidní artritidou, která je sama doprovázena zánětem a endoteliální dysfunkcí.77

Z dostupných aktuálních důkazů vyplývá, že ezetimib má pozitivní protektivní účinek na funkci endotelu, ale je potřeba tuto skutečnost ještě potvrdit na základě dalších dlouhodobých klinických studií.

Další možnosti hodnocení aterosklerotického procesu

Bylo vyvinuto několik dalších metod vhodných k hodnocení subklinického průběhu kardiovaskulárního onemocnění, například zobrazení koronárních kalcifikací a měření indexu kotník‑paže. Dále je nyní možné kvantifikovat změnu aterosklerotického postižení v čase pomocí intravaskulární ultrasonografie, což je metoda užívaná ke zhodnocení progrese nebo regrese koronární nemoci. Nenašli jsme žádnou studii, která by byla zaměřena na vliv terapie ezetimibem na tyto markery aterosklerózy.

Kardiovaskulární příhody

Dlouhodobý účinek ezetimibu na kardiovaskulární příhody není dosud z velké části znám. Placebem kontrolovaná studie SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis),78 původně navržená ke zhodnocení možného vlivu intenzivního snížení lipidů na stenózu aortální chlopně kombinační terapií simvastatinem a ezetimibem, popsala trend k redukci ischemických příhod (což byl sekundární cílový parametr studie) oproti skupině užívající placebo (15,7 % versus 20,1 %; p = 0,02) během 52 měsíců sledování.

a AI x – augmentační index, aPWV – rychlost šíření pulsové vlny (aortic pulse wave velocity), DM – diabetes mellitus, FBF – průtok krve předloktím (forearm blood flow);
FMD – endotel‑dependentní vazodilatace (flow‑mediated dilatation), CHSS – chronické srdeční selhání, IGT – porušená glukózová tolerance (impaired glucose tolerance),
ICHS – ischemická choroba srdeční, MS – metabolický syndrom, NYHA – New York Heart Association, RA – revmatoidní artritida.
b Kvalita studie hodnocená dle kritérií navžených Jadadem a spol.8
c FMD byla měřena neinvazivně pomocí ultrasonografie; FBF byl měřen pletysmografickou metodou venózní okluze.
d Studie byla navržena jako zkřížená.

Přesto je možné, že této redukce bylo dosaženo působením simvastatinu, nikoli ezetimibu. Prospektivní, randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie IMPROVE‑IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) srovnávající vliv monoterapie simvastatinem a kombinační terapie simvastatinem a ezetimibem na kardiovaskulární ukazatele u pacientů s akutním koronárním syndromem dosud probíhá. Výsledky, které budou dostupné v roce 2012, přinesou více poznatků o roli ezetimibu v léčbě hyperlipidémií.

Nežádoucí účinky

Klinicky efektivní studie s ezetimibem, které nebyly navrhovány s cílem detekovat rozdíly v nežádoucích účincích, neukázaly nárůst incidence ezetimibem indukovaného svalového či jaterního poškození ve srovnání s placebem a monoterapií simvastatinem. 79 Zprávy o vážných ezetimibem indukovaných myopatiích80 a toxických lézích jater81 v literatuře existují, ale z aktuálních dat nevyplývá zhoršení statinem indukovaných myopatií při terapii ezetimibem.82 V recentních zprávách vzrůstá zájem o vztah ezetimibu k narůstající incidenci nádorových onemocnění.78 Nicméně souhrnná analýza tří velkých ezetimibových studií nepřinesla dostatečný důkaz vztahu mezi ezetimibem a nádorovým onemocněním.83

Závěr

Nové hypolipidemikum ezetimib může značně snížit koncentraci LDL cholesterolu v monoterapii i v kombinační terapii se statiny. Nicméně není dostatečné množství dat týkajících se vlivu ezetimibu na morbiditu a mortalitu spojenou s kardiovaskulárními onemocněními. Dokud tato data nebudou k dispozici, bude rozhodnutí o klinickém užití ezetimibu záležet na extrapolaci výsledků studií, které zkoumaly vliv ezetimibu na důležité mezifáze procesu aterosklerózy.

Ačkoli ezetimib snižuje koncentraci LDL cholesterolu, není jasné, zda působí i na ostatní tradiční rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění. Omezené množství dat poukazuje na možnou redukci zánětu v procesu aterosklerózy při užití ezetimibu v kombinaci se statinem, ale ve vztahu k trombogenním faktorům nebyl žádný pozitivní efekt zaznamenán. Výsledky publikovaných studií vlivu ezetimibu na markery subklinické aterosklerózy jsou protichůdné.

Výsledky studií zkoumajících vliv ezetimibu na funkci endotelua tuhost arteriální stěny vyzněly vesměs pozitivně. Data hodnotící vliv ezetimibu na ztluštění intimy‑medie karotid jsou omezená.

Na základě dostupných publikovaných poznatků se zdá vhodné použití ezetimibu jako léku druhé či třetí volby, protože napomáhá dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu. Ezetimib by měl být přesto používán s vědomím, že poznatky o jeho vlivu na mezifáze aterosklerotického procesu jsou protichůdné a že důkazy týkající se jeho dopadu na klinické kardiovaskulární příhody chybějí. Máme naději, že nám dlouhodobé studie po svém ukončení pomohou objasnit vliv ezetimibu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Do té doby nelze skutečný vliv na patofyziologii kardiovaskulárních onemocnění a jejich důsledky posoudit.

___________________________________________________________________________________________________________

Komentář -  Intenzivní snižování LDL cholesterolu a důkazy k léčbě ezetimibem

Richard Češka

Psát komentáře je těžké. V zásadě jsou možné dva přístupy. První je výrazem velké sebedůvěry komentujícího, který se domnívá, že jeho pár řádků je pro čtenáře důležitějších než výsledky podrobných analýz a často mnoha let práce a zkušeností, které jsou prezentovány v původních, komentovaných sděleních. Druhý přístup je pokorným pokusem o syntézu, analýzu a výběr toho nejdůležitějšího z předložených sdělení a vytvoření jakéhosi „executive summary“, snad i zařazeného do lokálních souvislostí a domácích zkušeností. Rád bych se přiklonil k druhému přístupu, v daném případě je však situace trochu komplikovaná. V prvé řadě je současně uveřejněn skvělý editorial neméně skvělého a renomovaného odborníka Evana Steina, který na mnohé otázky jednoznačně odpovídá a vyvozuje poměrně jednoznačné závěry. V druhé řadě pak možná jde o zbytečné články. Proč?

V poslední době stále zpochybňujeme to, že 2 + 2 = 4 a pak hledáme důkazy pro to, že tomu tak skutečně je. Základem prostě je fakt, že LDL cholesterol představuje zásadní rizikový faktor rozvoje aterosklerózy a kardiovaskulárních onemocnění. Snižování LDL cholesterolu pak představuje jeden z nejvýznamnějších přístupů v preventivní kardiologii obecně. Samozřejmě, že v každodenní praxi (nejen v ovlivnění LDL cholesterolu) budeme preferovat jako první volbu léčbu, podpořenou robustními daty z intervenčních studií (v našem případě statiny). Tam, kde však nedosahujeme cílových hodnot, využijme možnosti, které nám nabízí kombinační léčba s moderními, nedávno vyvinutými a účinnými léky, mezi něž určitě patří i ezetimib (nebo pryskyřice, na které někdy neprávem zapomínáme). Ale postupně.

V současnosti by opravdu nemělo být pochyb o tom, že výrazné snížení LDL cholesterolu vede ke zlepšení celé řady významných „tvrdých“ parametrů, jako je výskyt infarktů myokardu, kardiovaskulární úmrtnosti nebo dokonce úmrtnosti celkové. Zobrazovací metody pak dokonce demonstrují nejen zastavení progrese aterosklerózy, ale prokazují regresi již vyvinutého aterosklerotického procesu. Potvrdila to celá řada studií především v posledních letech, ale ke stejným závěrům dospěla již velmi dávno např. „cholestyraminová studie“, která právě nyní slaví čtvrt století od publikace výsledků. Ale i první statinová studie „4S“ slaví půlkulaté výročí.

Je to již 15 let od okamžiku, kdy bylo v této prioritní statinové intervenční studii jednoznačně prokázáno, že snížení LDL cholesterolu simvastatinem vede nejen ke snížení kardiovaskulární morbidity, ale i mortality a dokonce mortality celkové. Od té doby pak celá řada studií, které nechci jednotlivě probírat a opakovat, prokázala platnost hypotézy „čím více, tím lépe“, tedy čím více se podaří snížit koncentraci LDL cholesterolu, tím větší je redukce kardiovaskulárního rizika, dokumentovaná poklesem morbidity i mortality (obr. 1). Samozřejmě bychom pro argumentaci o významu LDL cholesterolu a jeho snižování v prevenci kardiovaskulárních onemocnění mohli využít studie epidemiologické (od Framinghamské až po MRFIT, PROCAM a mnohé další). Ostatně mnohé z toho bylo uvedeno i v komentovaných článcích i zmíněném editorialu.

Podívejme se však na tři okruhy, které byly zmíněny jen okrajově, nebo nebyly uvedeny vůbec. Nepochybuji ani v nejmenším o tom, že statiny jsou jedny z nejúžasnějších léků, které má současná medicína k dispozici. Nejsem ale příznivcem vyzdvihování významu „ne- lipidových, pleiotropních“ účinků a snižování významu redukce LDL cholesterolu. Dokumentujme si tento názor na třech příkladech.

Studie u nemocných (především s těžkou familiární hypercholesterolémií) léčených LDL-aferézou jednoznačně prokázaly regresi aterosklerotického procesu. Důvodem je masivní snížení LDL cholesterolu. Sami jsme prokázali po LDL-aferéze snížení zánětlivých parametrů (CRP i PAPP-I) i markerů endoteliální dysfunkce (adhezivní molekuly ICAM, VCAM), což je však rozhodně sekundární.

Stařičká studie POSCH prokázala význam snižování LDL cholesterolu chirurgickou metodou ileálního bypassu. A opět, dramatický pokles LDL cholesterolu byl provázen statisticky významným poklesem kardiovaskulárních příhod. Tyto výsledky v současné době potvrzují do značné míry i výsledky tzv. „metabolické chirurgie“ – využívané původně v léčbě obezity a nyní stále častěji k ovlivnění komplexního kardiometabolického rizika.

Za asi nejpádnější důkaz pro „lipidovou, LDL hypotézu“ z poslední doby považuji především studie, které se zabývají významem účinku enzymu PCSK-9 na koncentrace celkového i LDL cholesterolu a v důsledku toho na výskyt kardiovaskulárních onemocnění. Tento enzym ovlivňuje koncentraci LDL cholesterolu; Cohen a spolupracovníci prokázali, že výskyt mutace, která vede ke snížení koncentrace (samozřejmě celoživotnímu) LDL cholesterolu, je spojen s dramatickým poklesem výskytu ICHS o 90 %! Opravdu těžko hledat další vysvětlení a sázet na jakési další „nelipidové“ (jaké?) vlivy (obr. 2).

Přesto, že se zdá být význam maximálního snížení LDL cholesterolu pro naše nemocné jednoznačný, cílových hodnot často nedosahujeme. A dokonce diskutujeme o tom, zda je to nutné, když pacient již nějakou hypolipidemickou léčbu má. Přitom je nutné zdůraznit, že současná česká, evropská i americká doporučení již pracují s cílovými hodnotami LDL cholesterolu 3 mmol/l pro nerizikovou populaci, 2,6 mmol/l pro vysoce rizikovou a u nejrizikovějších nemocných je doporučováno dosažení LDL cholesterolu pod 2,0 mmol/l (resp. 1,8 mmol/l podle NCEP), pokud je to možné.

Pokud je reálné dosáhnout dalšího, významného snížení LDL cholesterolu, budeme k tomu muset využívat kombinovanou léčbu. Základem kombinace bude samozřejmě statin, ke kterému přidáme ezetimib (popř. pryskyřici či niacin).

Jestliže jsou data o snižování LDL cholesterolu tak jednoznačná, proč se vedou diskuse o ezetimibu? Jsme možná poněkud chyceni v síti farmaceutického průmyslu, marketingu a konkurenčního boje. Pokusím se popsat situaci v USA. Díky velmi dobrému marketingu se stal ezetimib u mnoha lékařů lékem první volby, dokonce v monoterapii. A tím opravdu není. Lékem první volby není ani fixní kombinace ezetimibu a simvastatinu, dostupná v USA pod názvem Vytorin. Tento trend přinesl ihned po prezentování neutrálního výsledku studie ENHANCE před dvěma roky své hořké plody ve formě diskusí nejen nad ezetimibem, ale znovu i nad významem snižování LDL cholesterolu (nebo alespoň nad léčbou k přísným cílovým hodnotám). Málo už změnil výsledek studie SANDS, která na rozdíl od studie ENHANCE prokázala pozitivní vliv kombinace ezetimib + statin na intimomediální tloušťku. Není divu, zatímco ve studii ENHANCE byli zařazeni výborně dlouhodobě léčení nemocní, ve studii SANDS bylo u diabetiků opravdu co léčit.

Plané diskuse a vášně přeci jen v současnosti uvedlo do rovnováhy stanovisko FDA, které podpořilo podávání léčby k cílovým hodnotám, a v případech, kde je třeba agresivnějšího postupu, je doporučena kombinovaná léčba. V ČR je situace zcela odlišná. I když sám nejsem zastáncem restrikcí v předepisování léků, v tomto případě budiž omezení „p“ vydané jako kompromis názorů pojišťoven, MZ ČR a odborných společností považováno za racionální ekonomické i odborné stanovisko. V případě, že monoterapie statinem nevede k dosažení cílové hodnoty, je indikována kombinace. A tak je to správně.

Levnější a důkazy z mnohatisícových studií podpořená terapie statiny pokryje většinu nemocných. V obtížnějších situacích u vysoce rizikových nemocných je k dosažení cílové hodnoty indikována kombinace statin + ezetimib.

____________________________________________________________________________________________________________

Komentář - Intenzivní snižování koncentrace LDL cholesterolu v rámci primární prevence ischemické choroby srdeční

Zdeněk Hamouz

Základní tezí komentovaného článku je úvaha, že snížení kardiovaskulárního rizika bude dosaženo výraznějším snížením hodnot proaterogenního LDL cholesterolu, a to < 2,6 mmol/l. V textu je zcela správně odkazováno na řadu studií, které doporučují řešení rizikových parametrů kardiovaskulárních onemocnění komplexně (Interheart, ASCOT-LLA).

Ve studii ASCOT-LLA, tedy v lipidové větvi studie bylo snížením LDL cholesterolu na 2,3 mmol/l/ dosažena redukce rizika kardiovaskulárního výsledného ukazatele o 36 %. Podobně pozitivní výsledek přinesla čerstvě publikovaná studie ALLIANCE1 u pacientů se stabilizovanou ischemickou chorobou srdeční ve věku 65–78 let, kteří byli oproti „obvykle“ léčené větvi titrováni buď na hodnotu LDL < 2,27 mmol/l, nebo na dávku 80 mg atorvastatinu. V důrazněji léčené skupině došlo i v těchto věkových kategoriích po 4,5 roce léčby k poklesu sledovaných ukazatelů: všech kardiovaskulárních příhod (RR 0,73) nefatálního IM (RR 0,43) a kombinace kardiálního úmrtí a nefatálního IM (RR 0,48).

Snížení koncentrace LDL cholesterolu je primárním cílem všech současných doporučení pro léčbu dyslipidémií a prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Doporučení NCEP-ATP III jsou shodná s českými a požadují výraznější redukci LDL cholesterolu, zvláště v sekundární prevenci. Některá doporučení ke snižování hodnot LDL v sekundární prevenci se nyní blíží až k hodnotám vpravdě novorozeneckým, a to k hranici 1,8 mmol/l,2 doporučení česká z roku 2007 hovoří o hranici 2,0 mmo/l v případě existence kardiovaskulárního onemocnění.

Bude vhodné trvat na dalším snižování LDL cholesterolu, nebo je nutno hledat cestu jinudy? Je obecně známo, že podání statinů v účinných dávkách a v zásadě bez ohledu na prvotní hodnoty celkového a LDL cholesterolu snižuje kardiovaskulární riziko v průměru zhruba o 30 %. Ve studiích primárně preventivních bylo riziko první koronární příhody významně sníženo, např. ve studii AFCAPS/Tex CAPS) kleslo o 37 % (RR 0,63) a ve studii CARDS s atorvastatinem o 37 % (RR 0,63). V sekundární prevenci relativní riziko po léčbě rovněž kleslo, např. ve studii CARE s pravastatinem bylo 0,77 (pokles o 23 %), ve studii 4S se simvastatinem 0,68 (pokles o 32 %) a ve studii LIPID s pravastatinem 0,75 (pokles o 25 %).

Ve studii HPS (Heart Protection Study) se simvastatinem v dávce 40 mg byla zjištěna redukce rizika u vysoce rizikových osob bez jakéhokoli patrného vztahu k výchozím hodnotách LDL cholesterolu, a to v kohortách osob s LDL < 3 mmol/l, v rozmezí 3–3,5 mmol/l a > 3,5 mmol/l. Podobné výsledky přinesla u diabetiků studie CTT (Cholesterol Treatment Trialists, viz dále), kdy ve stejných kohortách jako ve studii HPS, stanovených dle koncentrace LDL cholesterolu, bylo dosaženo prakticky stejných poklesů rizika bez závislosti na výchozí hodnotě LDL cholesterolu (u LDL < 3 mmol/l po léčbě pokles RR o 21 % , 3–3,5 mmol/l o 18 % a > 3,5 mmol/l o 22 %). Ve studii PROCAM7 bylo ale zjištěno, že při již dosažených koncentracích LDL cholesterolu je dále mortalita a morbidita závislá především na hodnotách HDL cholesterolu.

Ve studii TNT vedlo navýšení dávky atorvastatinu z 10 na 80 mg k dalšímu snížení rizika „jen“ o dalších 22 % a koncentrace LDL cholesterolu, kterou sníží 10 mg atorvastatinu o 37 % se osminásobným navýšením dávky snížila již „jen“ o dalších 18 %. Navýšení dávky se zde ale vůbec nedotklo koncentrací HDL cholesterolu! Tentýž výsledek přinesla studie ASCOT-LLA, kdy po třech letech léčby atorvastatinem nedošlo k žádné změně v koncentracích HDL cholesterolu, zatímco LDL cholesterol poklesl o 28 %. Léčba pro pacienty přinesla snížení rizika na 0,56, pokud neměli diabetes; pokud jej měli, pak jen na 0,84!3 Toto zjištění zcela koresponduje s výsledky metaanalýzy klinických studií se statiny u 18 700 diabetiků (CTT), kde riziko úmrtí ze všech vaskulárních příčin bylo sníženo o 13 % (RR 0,87) a riziko velkých vaskulárních příhod o 21 % (RR 0,79). Co tedy udělat se zbylými 50 až 80 % pacientů? Nemusíme si více všímat koncentrací HDL cholesterolu a triglyceridů? A nebude řešením pouze kombinační léčba?

Hovoříme o reziduálním kardiovaskulárním riziku (v jeho lipidové složce) a o osobách, které mají dyslipidémii spojenou nejspíše s metabolickým syndromem a s diabetem 2. typu. V populaci starší než 65 let je prakticky u poloviny osob přítomen metabolický syndrom (NHANES III). Diabetiků 2. typu máme u nás v současné době 800 000. Jde tedy v primární prevenci zhruba o dva miliony osob se specifickou formou dyslipidémie. Tato dyslipidémie je charakterizována nízkou koncentrací HDL cholesterolu, vyšší koncentrací triglyceridů a vyšším procentem malých denzních LDL částic, přičemž celkový LDL cholesterol nemusí být příliš zvýšen.

Množství malých denzních LDL částic je spojeno s vyšší koncentrací triglyceridů a A poB lipoproteinu. Riziko zvýšeného výskytu malých denzních LDL částic spočívá v jejich snadné oxidovatelnosti a ve snadném průniku do cévní stěny. Stude CASTEL (Cardiovascular Study in the Elderly)4 zjistila, že koncentrace triglyceridů v nejvyšším kvintilu u žen zvyšuje riziko smrti na ICHS 2,45krát, a pokud tyto ženy mají současně nízkou hodnotu HDL cholesterolu, pak 3,81krát. Koncentrace LDL cholesterolu neměla u žen prediktivní hodnotu. U mužů byl naopak nezávislým rizikovým faktorem LDL cholesterol, nikoli triglyceridy ani HDL cholesterol.

Ve studii WISE5 byl u žen se suspektní srdeční ischémií nejsilnějším nezávislým prediktorem mortality poměr triglyceridů a HDL s relativním rizikem 1,54 pro kardiovaskulární onemocnění a pro všechny formy mortality.

Zajímavá je studie SMART,6 která byla provedena u pacientů v sekundární prevenci ICHS, u nichž byl potvrzen metabolický syndrom. V modelu I zde byli pacienti zkoumáni podle jednotlivých složek metabolického syndromu (tj. v lipidové složce byl přiřazen jen HDL cholesterol a triglyceridy), a to dle kritérií NCEP, revidovaných NCEP (glykémie > 5,6 mmol/l) a IDF (obvod pasu 80 cm u žen a 94 cm u mužů). V modelu II byly jako další rizikové faktory přidány LDL cholesterol a kuřáctví (tab. 1). Kupodivu, kardiovaskulární riziko pacientů po přiřazení těchto dvou zásadních rizikových faktorů bylo nižší. Méně významné rozdíly ve skupině řazené dle IDF definice odpovídají tomu, že tato skupina je méně riziková s ohledem na přísnější kritéria obvodu pasu (tj. jsou zde osoby s méně zjevnou centrální obezitou než v ostatních skupinách).

Není nezajímavé, že podobných výsledků bylo dosaženo ve studii PROCAM. 7 Zde vysoké hodnoty celkového a LDL cholesterolu zvýšily samozřejmě mortalitu (dvojnásobně), ale nízké hodnoty celkového cholesterolu a LDL u kuřáků mortalitu rovněž zvyšovaly. Ve Framingham Offspring Study bylo 3 300 osob bělošského původu sledováno 15 let a jednotlivým parametrům lipidového spektra bylo pak dle výskytu u nemocných s kardiovaskulárním onemocněním přepočtena jejich rizikovost.

Nepříliš výrazné riziko bylo přiřazeno celkovému (RR 1,11) a LDL cholesterolu (RR 1,11), rizikovějším se jeví non-HDL cholesterol (RR 1,22), je zde zřetelný protektivní účinek HDL cholesterolu (RR 0,71) a ApoA-1 (nosič HDL) s RR 0,81, nejlepší predikci nacházíme u ApoB (RR 1,37), a indexů celkový/HDL cholesterol (RR 1,37), LDL/HDL cholesterol (RR 1,35) a ApoB/apoA-1 (RR 1,39). Je to proto, že tyto poměry lépe vyjadřují dynamiku potenciálního aterogenního procesu než izolované hodnoty samotných jednotlivých aterogenních lipidů. Záleží totiž velmi na hodnotě HDL a jeho schopnosti zajistit reverzní transport cholesterolu.

Pokud je LDL cholesterol zvýšený a hodnota HDL dobrá, a tedy index LDL/ HDL je nízký, aterogenní účinek LDL cholesterolu se nemůže tolik uplatnit.8

U pacientů s vyšší koncentrací triglyceridů i přes snížení LDL pod 1,8 mmol/l zůstává riziko smrti a IM vyšší o 56 %9 a u pacientů s nižším HDL vyšší o 39 %.10 Jako naprosto nutné se tedy jeví kromě prvotního léčebného cíle, a tím jistě zůstane LDL cholesterol, nejméně ve druhém kroku atakovat farmakologicky i hodnoty HDL cholesterolu a triglyceridů. Zde již pak ke statinu musíme přidat buď fibráty, nebo niacin, který ovšem doposud v ČR na trhu není dostupný.

Na vhodně cílenou kombinační léčbu poukazují i zcela recentní data při porovnání dopadu léčby kombinací fluvastatin/ fenofibrát vs. simvastatin/ezetimib u pacientů s metabolickým syndromem.

Kombinace fluvastatin/fenofibrát byla významně účinnější u pacientů s vyšším počtem malých denzních LDL částic, kdy více snížila koncentraci triglyceridů a zvětšila objem LDL oproti kombinaci simvastatin/ezetimib, která více snížila celkový cholesterol a celkový LDL spíše u skupiny pacientů s menším procentem malých denzních LDL částic. Koncentrace HDL cholesterolu pak byla v kombinaci simvastatin/ezetimib zvýšena rovněž jen v této skupině. Pro metabolický syndrom se jeví jako zřetelně účinnější kombinace statin/fibrát.11

Závěrem je třeba dodat, že rizikovost pacientů je nutno hodnotit komplexně a že není možné se soustředit na jediný rizikový faktor, byť značně významný a obecně uznávaný. Rizikovost pacientů je násobkem řady rizik, včetně hypertenze, hodnoty inzulinu a citlivosti k němu, glykémie, prozánětlivých a prokoagulačních změn atd. Řadu těchto změn pozitivně ovlivní statiny, zřejmě podstatnou měrou i díky svým nelipidovým účinkům (kupř. zánět), ale to k dosažení uspokojivé účinnosti léčby zřejmě nemůže stačit.

Zdroj: Medicína po promoci