Je možno docílit regrese aterosklerózy?
Ateroskleróza je reverzibilní onemocnění, přičemž její regrese lze docílit odstraněním cholesterolem naplněných makrofágů, resp. pěnových buněk z arteriální intimy, kde zůstaly zachyceny. Ve studii nedávno uskutečněné Parkem a spol.1 bylo prokázáno, že tyto pěnové buňky jsou zachycovány interakcí s oxidovaným lipoproteinem o nízké hustotě (LDL – low‑density lipoprotein) a mohou být znovu mobilizovány dynamickou expozicí klíčovým antioxidantům, jako je například resveratrol – polyfenolová sloučenina nacházející se ve vinných hroznech a červeném víně, jež vykazuje potenciálně antiaterogenní vlastnosti.2
Ateroskleróza byla po určitou dobu považována za onemocnění charakterizované ukládáním lipidů a její patologické projevy – obstrukce tepen lézemi nebo pláty – byly chápány jako důsledek akumulace lipidů v tepnách. Dnes je již známo, že povaha aterosklerotických lézí je složitější. Jde o ložiska v cévní stěně, která mají na lokální úrovni mnoho charakteristických znaků chronického zánětu včetně přítomnosti makrofágů, dendritických buněk a lymfocytů. K akumulaci leukocytů dochází na specifických místech, pod endoteliálními buňkami s projevy aktivace nebo zánětu.
Léze začínají jako tukové proužky a vlivem poškození daných geneticky nebo způsobem života progredují do patologických lézí. Zatímco většina plátů vzniká během postupné asymptomatické progrese onemocnění trvající řadu let, je výsledná obstrukční příhoda často náhlá a bývá podmíněna trombózou. Během doby odpovídající nejdelší části života, která uběhne od počátku tvorby tukových proužků do manifestace onemocnění, dochází k četným příhodám, které progresi lézí zrychlují či zpomalují, a mohou dokonce vést k jejich regresi. Skutečnost, že chronický zánět arteriální stěny tvoří významnou složku patogeneze aterosklerózy, vyvolává otázky týkající se vztahu mezi zánětlivými příhodami a závažností onemocnění.
Zánět představuje normální odpověď těla na poranění nebo infekce. Obvykle spontánně odeznívá a dochází k obnovení homeostázy. Chronický zánět vzniká tehdy, když zánětlivá odpověď nedokáže vyřešit spouštěcí příhodu nebo když dojde k poruše mechanismů zajišťujících jeho spontánní odeznění. Mezi faktory přispívající k progresi aterosklerózy patří hyperlipidémie, oxidace lipidů, akumulace leukocytů v arteriální stěně a přeměna makrofágů v pěnové buňky (obr. 1). Tvorba biologicky aktivních oxidovaných lipidů in vivo může tyto zánětlivé buněčné příhody jak spouštět, tak modulovat. K akumulaci cholesterolu (ve formě pěnových buněk vzniklých z makrofágů) v lézích patrně dochází kvůli nedostatečné aktivitě efluxu klíčových lipidů nebo katabolických drah, případně obojímu.
Obrázek 1 Monocyt uvnitř plátu, akumulace lipidů a vycestování pěnových buněk. Tvorba aterosklerotického plátu se odvíjí od vstupu monocytů do arteriální intimy a zachycování makrofágů s receptorem CD36. Park a spol.1 v nedávné studii prokázali, že oxidovaný lipoprotein o nízké hustotě (LDL – low‑density lipoprotein) vstupuje do interakce s receptorem CD36 exprimovaným makrofágy, jenž usnadňuje pohlcování cholesterolu těmito buňkami a aktivuje signální kaskády směřující prostřednictvím tvorby reaktivních kyslíkových látek (ROS – reactive oxygen species) uvnitř buňky ke ztrátě dynamické kontroly buněčných adhezí a ke zvýšení polymerizace aktinu. Důsledkem těchto dějů je podpora šíření buněk provázená inhibicí migrace in vitro. Popsanému chování buněk odpovídá zachycování pěnových buněk v intimě, což je znak cha rakteristický pro progresi onemocnění. Park a spol. zjistili, že mobilita makrofágů může být obnovena za použití antioxidantů a inhibitorů NADPH oxidázy – tento poznatek tedy připouští možnost vycestování pěnových buněk.
Na molekulární úrovni hrají ústřední úlohu v tvorbě pěnových buněk „zametací“ (scavenger) receptory na povrchu makrofágů. Například CD36 zprostředkovává vychytávání oxidovaného LDL buňkou na základě rozpoznávání specifických zkrácených mastných kyselin a oxidovaného fosfatidylcholinu. V souladu s tímto pozorováním byla u hyperlipidemických myší s deficitem CD36 zaznamenána ateroprotekce.3
Bioaktivní lipidy z oxidovaného LDL, které jsou internalizovány pomocí receptoru CD36, aktivují jaderné receptory, jako PPAR‑γ (peroxisome proliferator‑activated receptor γ) za účelem iniciace transkripčních programů pro nárůst exprese CD36, jakož i exprese jiných genů podílejících se na metabolismu lipidů. CD36 je rovněž přímou signální molekulou; spouští klíčové signální kaskády.4
Park a spol. ve své nedávné studii popsali novou úlohu CD36: podle těchto autorů uvedený receptor působí i jako regulátor buněčné mobility. Zachycování makrofágů v intimě vede k progresi léze, zatímco odstranění makrofágů z intimy podporuje hojení (obr. 1). Pohyb makrofágů je podmíněn tvorbou lamelipodií (výběžků cytoskeletu složených z intracelulárního aktinu), přerušením existujících fokálních adhezivních kontaktů mezi buňkami a utvářením kontaktů nových. Tyto procesy závisejí na dynamické kontrole aktinového cytoskeletu a fokálních adhezí. Park a spol. zjistili, že signalizace CD36 oxidovaným LDL (nikoli však LDL) podporuje polymerizaci buněčného aktinu a „stmeluje“ adheze, což vede k fixaci pěnových buněk vzniklých z makrofágů uvnitř lézí. Objevili, že signalizace CD36 spouští tuto imobilizaci buněk prostřednictvím tvorby reaktivních kyslíkových látek (ROS – reactive oxygen species), které nepřímo aktivují kinázu fokální adheze; ta způsobuje nárůst polymerizace aktinu.
Nerovnováha mezi tvorbou ROS a antioxidanty je označována jako oxidační stres. Tvorba ROS v těle je vyvažována různými antioxidačními mechanismy. První mechanismus je zakotven na úrovni samotné tvorby ROS. NADPH oxidáza je enzym zodpovědný za produkci ROS a inhibice tohoto enzymu představuje potenciální terapeutický cíl, který by mohl zprostředkovat léčbu řady onemocnění. Druhý přístup spočívá ve „vyzbrojení“ organismu antioxidanty, což ale k vyvážení účinků ROS často nepostačuje.
Park a spol. použili k inhibici tvorby ROS makrofágy in vitro dva inhibitory NADPH oxidázy, apocynin a DPI (dibenziodolium), a léčebné dávky antioxidantů N‑acetylcysteinu a resveratrolu. Následná obnova migrace buněk v přítomnosti oxidovaného LDL umožnila pěnovým buňkám rozrušit fokální adheze. V podávání antioxidantů použitých Parkem a spol. či jiných antioxidantů by mohla spočívat strategie léčby aterosklerózy opírající se o uvolňování adhezí poutajících pěnové buňky vzniklé z makrofágů a umožnění pohybu v rámci intimy. Kdyby byla makrofágům takto navrácena mobilita, byl by zajištěn pohyb pěnových buněk nezbytný pro jejich vycestování a pro regresi lézí.
Nebyl uveden žádný potenciální střet zájmů relevantní z hlediska tohoto článku.
Zdroj: Medicína po promoci