Adjuvantní imatinib snižuje riziko recidivy GIST

Tento závěr vyplývá z výsledků multicentrické randomizované studie publikované v online verzi časopisu Lancet, která v průběhu ročního intervalu sledovala výskyt recidiv a úmrtí u pacientů po resekci GIST adjuvantně léčených imatinibem v porovnání s placebem. Uvedené výsledky podporují již dřívější nálezy z fáze II jednoramenné otevřené studie sledující význam imatinibu v adjuvantní léčbě GIST, která byla prezentována na výročním sjezdu ASCO (American Society of Clinical Oncology) 2008.

Uspořádání studie a výsledky

Autoři studie v čele s Ronaldem DeMatteem, MD, zástupcem přednosty Chirurgického oddělení a vedoucím Division of General Surgical Oncology v Memorial Sloan‑Kettering Cancer Center v New Yorku, vycházeli z předpokladu, že imatinib mesylát (Glivec) podávaný v adjuvantní léčbě může u pacientů s GIST prodloužit přežití bez příznaků recidivy onemocnění.

Za účelem ověření tohoto předpokladu realizovali fázi III randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie, do které bylo začleněno celkem 713 pacientů s primárním GIST velikosti minimálně 3 cm a pozitivitou proteinu KIT, kteří podstoupili kompletní chirurgickou resekci nádoru. Z celkového počtu nemocných bylo 359 randomizováno do skupiny dostávající 400 mg imatinibu denně po dobu jednoho roku po resekci a 354 pacientů bylo zařazeno do placebové skupiny.

Pacienti v placebové skupině byli při známkách recidivy indikováni k převodu na léčbu imatinibem. Primárním sledovaným parametrem byla délka přežití bez známek recidivy onemocnění. Analýza studie byla realizována podle léčebného záměru, tj. byli zařazeni všichni randomizovaní pacienti.

Při střední délce sledování 19,7 měsíce došlo u 30 (8 %) pacientů ve skupině s imatinibem k recidivě onemocnění nebo úmrtí v porovnání se 70 (20 %) nemocnými v placebové skupině. Imatinib signifikantně prodloužil interval přežití bez známek recidivy onemocnění (95 % vs. 83 %, p < 0,0001) v porovnání s placebem a tento benefit byl při retrospektivní analýze pozorován v každé ze tří zvolených kategorií velikosti nádoru. Celkové přežití však bylo mezi oběma skupinami podobné. To ale nebylo pro řešitele žádným překvapením vzhledem k relativně krátké sledovací periodě a cross‑over provedení studie, kdy pacienti v placebové skupině byli při známkách recidivy převedeni na imatinib. „Je jistě možné, že při delším sledování se rozdíly v celkovém přežití ukáží,“ komentoval toto zjištění vedoucí studie dr. DeMatteo a doplnil: „Cross‑over uspořádání studie má na výsledek velký dopad a vysvětluje také, proč tak málo pacientů doposud zemřelo.“

Dalším záměrem výzkumníků je sledovat pacienty dlouhodobě, aby bylo možno posoudit, zdali adjuvantní léčba imatinibem bude mít pozitivní vliv na celkovou délku přežití. „Pacienti budou sledováni po dobu minimálně deseti let od zařazení do studie,“ upřesnil dr. DeMatteo.

Důsledky pro praxi

Autoři zatím neformulovali doporučení pro výběr nejvhodnějších kandidátů pro adjuvantní terapii imatinibem po resekci GIST. „Nyní analyzujeme naše údaje, včetně mitotického indexu, lokalizace tumoru a přítomnosti mutací, teprve poté učiníme definitivní doporučení, zdali vůbec existuje nějaká skupina nemocných, která by takto léčena být neměla,“ vysvětlil dr. DeMatteo. V této souvislosti poukázal na existenci schématu vytvořeného Markkem Miettinenem, MD, Ph.D., a Jerzym Lasotou, MD, Ph.D., z AFIP (Armed Force Institute of Pathology) podle dat z retrospektivních studií. Toto schéma umožňuje definovat míru rizika vzniku recidivy GIST po chirurgické resekci. S použitím tohoto schématu mají někteří pacienti prakticky nulové riziko recidivy, a tito nemocní by tedy pravděpodobně léčeni být neměli. Dle autorů studie má adjuvantní léčba imatinibem největší význam u pacientů s vysokým rizikem recidivy zahrnujících ty, kteří mají tumor velikosti 10 cm a více nebo tumor s vysokou mitotickou aktivitou, tj. nemocné s více než 50% rizikem recidivy v průběhu dvou let bez adjuvantní terapie.

V doprovodném editorialu ke studii uvedl prof. Peter Hohenberger, MD, z Division of Surgical Oncology and Thoracic Surgery na Univerzitě v Heidelbergu, že imatinib prokázal nebývalý vliv na přežití bez progrese onemocnění. Upozornil také, že ve studii byl největší benefit prokázán u nádorů větších než 10 cm, zatímco u tumorů menších byl tento prospěch jen marginální.

Profesor Hohenberger ale na druhé straně rovněž zdůraznil, že velikost nádoru není nejvhodnějším kritériem pro výběr pacientů k adjuvantní léčbě. „Pacienti s GIST velikosti více než 3 cm představují vysoce heterogenní populaci, ve které se riziko relapsu a úmrtí pohybuje od téměř nulového po skoro 100%,“ napsal prof. Hohenberger.

Výběr k adjuvantní léčbě by se měl řídit reálným rizikem recidivy u konkrétního pacienta. „Adjuvantní léčba imatinibem by měla být omezena na pacienty s reálným vysokým rizikem podle kritérií AFIP a neměla by být podávána pacientům, u nichž víme, že z molekulárního hlediska nemůže fungovat,“ řekl prof. Hohenberger.

Zdroj: