Významné výsledky výzkumu mění strategii farmakoterapie diabetu 2. typu

Souhrn

Terapii diabetu diferencujeme dle etiopatogenetického mechanismu a posun v léčebných možnostech cukrovky je odvozen od nových patofyzio­logických poznatků. Výsledky velkých studií (UKPDS) posledních dvou desetiletí přispěly nejen k novým poznatkům o etiopatogenezi diabetu 2. typu, ale zásadním způsobem ovlivňují terapeutickou strategii, která je od té doby razantnější, agresivnější a komplexnější. Největ­ším­ nedostatkem terapie diabetes mellitus 2. typu je skutečnost, že jsou často přehlíženy ostatní kardiometabolické rizikové faktory včetně terapie obezity a dyslipidémie. Recentně se však arzenál nových léčiv u diabetes mellitus 2. typu rozšířil o nová terapeutika – inkretinmimetika, inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-IV) (gliptiny), které jsou cíleny na inkretinový systém, analoga amylinu a (blokátor) kanabinoidního receptoru 1 (CB-1) (rimonabant) –, která jsou určitým příslibem zmíněných nenaplněných potřeb. Tyto látky navíc jsou příslibem minimalizace přírůstku hmotnosti bez ohrožení zlepšení glykemické kontroly, zahrnují korekci dyslipidémie, snižují riziko hypoglykémie. Jedná se však i o dalších nových látkách k léčbě diabetu 2. typu, u nichž se rovněž předpokládají obdobné klinické vlastnosti i nové terapeutické alternativy: jsou to např. inhibitory SGLT2 (Na⁺ glukózový ko-transportér), succinobucol, tagatóza, selektivní agonisté nukleárních receptorů PPAR, aktivátory gluko­kinázy­ i další experimentální látky ovlivňující metabolické změny u diabetes mellitus 2. typu. Nová léčiva nabízejí sice možnost simultánní terapeutické­ intervence na široké frontě metabolických a kardiovaskulárních rizik u diabetiků, ale tyto možnosti je nutno ověřit dalšími studiemi.­

Klíčová slova: terapie diabetes mellitus 2. typu n kardiometabolické rizikové faktory n inkretinmimetika n inhibitory DPP-IV (gliptiny) n analoga amylinu n blokátory CB-1 (rimonabant) n inhibitory SGLT2 n succinobucol n tagatóza n selektivní agonisté nukleárního receptoru PPAR n aktivátory glukokinázy

Summary

Diabetes management is differentiated using the ethiopatogenetic mechanism of the disease, so that any shifts in our therapeutic options are derived from new pathophysio­logical knowledge. The results of large-scale studies (such as UKPDS) from two most recent decades have not only contributed to new knowledge about the ethiopathogene­sis of type 2 diabetes mellitus, but they have also had a fundamental impact on our treatment strategies which, since then, have become more penetrating, aggressive and comprehensive. One of the greatest deficits in the treatment of type 2 diabetes mellitus is the fact that other cardiometabolic risk factors including obesity and dyslipidemia are often overlooked. However, our inventory of drugs for the treatment of type 2 diabetes mellitus has recently been enriched by a number of new ones, such as incretin mimetics, DPP-IV inhibitors (gliptins) targeted at the incretin system, amylin analogues and CB-1 blockers (rimonabant), which are a promise for the said unfulfilled needs. In addition, these drugs carry a promise for minimising weight gain without compromising improvements in blood glucose control, for correcting dyslipidemia, as well as reducing the risk of hypoglycemia. Other new drugs for the treatment of type 2 diabetes have also been discussed, where similar clinical properties are anticipated, as well as the following new therapeutic alternatives: SGLT2 inhibitors, succinobucol, tagatose, selective agonists of nuclear receptors PPAR, GK activators and other experimental drugs effecting metabolic changes in type 2 diabetes mellitus. The new drugs offer various options for simultaneous therapeutic intervention along the wide range of metabolic and cardiovascular risks in patients with diabetes. However, these options will have to be subjected to testing in further studies.

Key words: management of type 2 diabetes n cardiometabolic risk factors n incretin mimetics n DPP-IV inhibitors (gliptins) n amylin analogues n CB-1 blockers (rimonabant) n SGLT2 inhibitors n succinobucol n tagatose n  selective nuclear receptor PPAR agonists n GK activators

Medicína se vyvíjí ve všech oborech velmi dramaticky, diabetologii nevyjímaje. Prudký rozvoj a výzkum v diabetologii je výsledkem rozvoje chemie, fyziologie, genetiky, molekulární biologie a celé řady dalších oborů. Posun ve sféře diagnostiky i léčebných možnostech diabetu je odvozen od nových patofyziologických poznatků. Významné úspěchy byly zaznamenány i v oblasti predikce a prevence diabetu. Přes veškerý po­krok v teorii i praxi medicíny jsme zatím nenašli definitivní řešení diabetu.¹

Přestože v etiopatogenezi diabetu 2. typu vzhledem ke komplexnosti a heterogenitě procesů vedoucích k metabolické poruše, zvláště glukózy a lipidů, i nevyjasněným genetickým závislostem a interakcím s vlivy zevního prostředí zůstávají ještě mnohé otázky nevyjasněny, došlo v současnos­ti již k identifikaci některých determinant, které nám mohou zprostředkovat současný pohled na podstatu etiopatogeneze diabetes mellitus 2. typu a které nám pomohly dosáhnout příznivého posunu paradigmatu v léčbě diabetu.²

Genetická predispozice je s největší pravděpodobností nutná, třebaže naše znalosti o specifických genetických mutacích u diabetes mellitus 2. typu jsou stále ještě nedostatečné. Velkého pokroku bylo dosaženo ve studiu tzv. kandidátních genů. Výzkum na zvířecích modelech vedl k objevení velkého počtu potenciálních genů s biologickým a patologickým významem (např. Zuckerova diabetická tlustá krysa, krysa Wistar Ottawa Karlburg W). Pomineme-li diabetes typu MODY, některé formy obezity, nebo monogenně podmíněné poruchy genů postihujících leptin, je diabetes mellitus 2. typu většinou považován za onemocnění podmíněné polygenně. Prohledáváním celé­ho­ genomu byly nalezeny silné vazby mezi určitými oblastmi chromosomů pro diabetes mellitus 2. typu/metabolický syndrom. Problémem zůstává identifikace genů a jejich etiologické varianty.³ Podezřelé geny pro diabetes mellitus/metabolický syndrom zahrnují několik skupin:

geny ovlivňující inzulinovou senzitivitu,

geny ovlivňující metabolismus lipidů,

geny regulující metabolismus volných mastných kyselin,

geny vedoucí k monogenní obezitě,

geny související se zánětem.

Uvedené geny a jejich polymorfismy se vyznačují propo­jením účinků, které podmiňují metabolické projevy diabetes mellitus 2. typu/metabolického syndromu. Polymorfismus genu (TCF7L2)  pro transkripční faktor 7-like 2 je spojen se sníženou inzulinovou sekrecí. Bylo vysloveno několik evolučních hypotéz týkajících se výskytu diabetes mellitus 2. typu/metabolického syndromu. Jedna z posledních hypotéz – hypotéza akcelerátoru zdůrazňuje v patogenezi diabetu obou typů inzulinovou rezistenci.^4–6 Klinická manifestace diabetes mellitus 2. typu je výsledkem vztahu genotypu a fenotypu (obr. 1).³ Zevní vlivy vedou při dlouhodobé expozici k tzv. inzulinové rezistenci. U diabetes mellitus 2. typu jde o kombinovanou buněčnou poruchu jak receptorovou, tak postreceptorovou. Pro klinickou manifestaci diabetes mellitus 2. typu je však nezbytné, aby kromě inzulinové rezistence byla také přítomna neschopnost pankreatických b-buněk adekvátně zvyšovat sekreci inzulinu k udržení normální glykémie, což je stav označovaný jako pankreatická dysfunkce. Tato sekreční porucha u diabetes mellitus 2. typu se vyznačuje několika znaky. DeFronzo na posledním kongresu ADA demonstroval, že v prediabetickém stavu se objeví inzulinorezistence u osob se zhoršenou glukózovou tolerancí. Prokázal, že jsou maximálně inzulinorezistentní ve spojitosti se sní­ženou funkcí a hmotou b-buněk. Inzulinová sekrece pak následně progresivně klesá, až dochází k manifestaci diabetes mellitus 2. typu. Ukázal, že logaritmus inzulinové sekrece/inzulinové rezistence je nepřímo úměrný. V etio­patogenezi diabetu se dále zmiňoval, že u diabetes mellitus 2. typu dochází také k deficitu glukagon-like peptidu 1 (GLP-1) a rezistenci na glukózodependentní inzulinotropní peptid. Dalším faktorem zhoršujícím inzulinovou sekreci, který prozkoumal, je lipotoxicita se zvýšením plazmatických volných mastných kyselin a role hyperglykémie, která zhoršuje inzulinovou rezistenci – fenomén glukotoxicity. Další faktor, který podle autora­ přispívá k selhání b-buněk, je zvýšené ukládání polypeptidu amyloidu. Probral nové poznatky, které vedou ke zhoršení glukózového transportu a snížení syntézy glykogenu u diabetes mellitus 2. typu, defekty v působení inzulinu na receptorové­ i nitrobuněčné úrovni (mitochondriální i aktivaci prozánětlivých metabolických cest diabetes mellitus 2. typu).⁴

V řadě studií je v současnosti dokladováno, že i řada látek proteinové povahy, které jsou produkovány tukovou tkání, tzv. adipokiny, se mohou podílet na rozvoji diabetes mellitus 2. typu. Obezita je charakterizována poruchou koncentrace adipokinů i rozvojem prozánětlivého stavu, který je asociován s rozvojem inzulinové rezistence. Nej­lépe prostudován je adiponectin, který významným způsobem zasahuje do regulace sacharidového a lipidového metabolismu. Jeho koncentrace jsou u obézních diabetiků 2. typu sníženy, což vede k inzulinové rezistenci.⁷

V posledních letech jsou intenzivně studovány potenciální buněčné mechanismy a jejich příčinný vztah k dysfunkci β-buněk a následně jejich apoptóze u diabetiků 2. typu. Nepoměr mezi apoptózou buněk Langerhansových ostrůvků a jejich regenerací vede k manifestaci diabetu. Obnova ostrůvkových buněk probíhá replikací, transdiferenciací a neogenezí. Tyto děje jsou recentně ze všech hledisek studovány. Tyto mechanismy jsou zvláště studovány na zvířecích modelech. Jedná se především o:

glukotoxicitu,

exhausci β-buněk,

poruchu biosyntézy proinzulinu,

lipotoxicitu,

poruchu inkretinového účinku.

Moderní trendy v diabetologii se intenzivně zaměřují na postupy, které mohou ovlivnit oxidační stres, jeden ze základních biochemických procesů, které jsou podkladem obou typů diabetu i jejich komplikací. Při studiu patogeneze diabetu 2. typu nacházíme metabolické poruchy na různých úrovních. Úloha reaktivních forem kyslíku v pato­genezi diabetu 2. typu je nepopiratelná. Postupně zvyšující se lipotoxicitou a následnou glukotoxicitou dochází k vy­stupňování oxidačního stresu uvnitř buňky zvýšenou tvor­bou reaktivních forem kyslíku, která je způsobena přímo volnými mastnými kyselinami. Prostřednictvím aktivované proteinkinázy C dochází také k nerovnováze mezi produkcí reaktivních forem kyslíku a antioxidační obranou. Oxidační stres vede dále k dysfunkci mitochondrií, a tím k dalšímu prohlubování oxidačního stresu a tvorbě nukleárního faktoru κB (NFκB) a aktivačního proteinu (AP-1), což jsou hlavní transformační faktory zánětu. Toto propojení metabolické poruchy s rozvojem zánětlivé reakce na molekulární úrovni vede k poškození buněk i tkání. Oxidační stres podle současného stavu hraje klíčovou úlo­hu­ nejen v rozvoji diabetes mellitus 2. typu, ale i v patogenezi cévních změn při diabetes mellitus.^8,9

Dnešní terapeutické strategie diabetes mellitus 2. typu byly odvozeny i od dalších poznatků, které byly obohaceny znalostmi o interakcích metabolismu sacharidů s funkcí­ cévního endotelu, o vlivu suboptimální glykemické kontroly na akceleraci aterosklerózy u diabetes mellitus 2. typu, o nepříznivém důsledku kumulativního vlivu postprandiál­ní hyperglykémie i o pozitivním vlivu některých terapeu­tických přístupů, které kromě pozitivního vlivu na korekci hyperglykémie snižují i rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění včetně ovlivnění produkce zánětlivých cytokinů, vlivu na apoptózu, kontrolu buněčného cyklu a snad i na karcinogenezi.

Terapie diabetes mellitus 2. typu se zaměřuje převážně na korekci hyperglykémie a minimalizaci diabetických komplikací. V posledních letech jsou doporučovány stále razantnější, agresivnější a komplexnější cíle léčby diabetu. Agresivnější terapie diabetes mellitus 2. typu vedla ke kombinační multikomponentní terapii zahrnující celou škálu antidiabetik i moderních antiobezitik. V hledání perfektní glykemické kontroly a glukózou zprostředkovaného oxidačního stresu jsou však často přehlíženy ostatní kardiometabolické a jiné rizikové faktory. V současnosti používaná antidiabetika zahrnující inzulin, metformin, preparáty sulfonylurey a thiazolidindiony mají na tyto rizikové faktory omezený vliv. Určitým příslibem zmíně­ných­ nenaplněných potřeb v terapii diabetes mellitus 2. typu jsou léčiva, která jsou cílena na inkretinový systém, endokanabinoidní systém, amylinový přístup, a celá řada nových látek, které jsou ve vývoji a již ve stadiu klinických zkoušek nebo budou uvedeny na trh v tomto, resp. příštím roce. Jsou to léčiva, která svými vlastnostmi a potenciálními účinky nabízejí podstatná zlepšení v terapii diabetes mellitus 2. typu, včetně lepšího ovlivnění kardiovaskulárních rizikových faktorů, redukce hmotnosti a snížení rizika hypoglykémie.¹⁰

Inkretinový přístup v terapii diabetes mellitus 2. typu

Roli inkretinového systému poprvé charakterizoval Elrick,¹¹ který popsal, že enterální podání glukózy má za následek potentnější inzulinotropní stimul – ve srovnání s izoglykemickou intravenózní zátěží. To vedlo k objevení střevních hormonů, včetně dvou základních inkretinů GLP-1 like peptidu (glucagon-like peptide-1) a glukózodependentního inzulinotropního peptidu, které odpovídají za většinu „inkretinového účinku“. Studie ukazují, že dávkově dependentní vztah mezi b-buněčnou odpovídavostí na glukózu a GLP-1 u pacientů s diabetem 2. typu je zhoršen. Avšak těžké zhoršení inzulinotropních účinků druhého inkretinového hormonu, glukózodependentního inzulinotropního peptidu, dále přispívá ke zhoršenému účinku inkretinů u těchto pacientů (obr. 2).

Mechanismus, kterým GLP-1 reguluje sekreci inzulinu, má své kořeny v interakci GLP-1 s určitým specifickým receptorem (patřícím do rodiny G-protein-coupled receptorů) umístěným na buněčné membráně pankreatických b-buněk. Vazba na receptor vede k následné aktivaci adeny­lát cyklázy, důsledkem čehož je akumulace cAMP v buňce, aktivace proteinkinázy A, zvýšení koncentrací intracelulár­ní­ho vápníku a mobilizace granulí obsahujících inzulin. Tato kaskáda je přísně glukózodependentní, a proto nenastává během normálních nebo nízkých glykémií.^12,13

Biologické působení GLP-1 dovede u diabetiků 2. typu normalizovat řadu poruch a příznivě ovlivnit průběh diabetes mellitus 2. typu:

zvyšuje inzulinovou sekreci stimulovanou glukózou,

zvyšuje odpověď b-buněk na glukózu,

stimuluje sekreci somatostatinu,

inhibuje sekreci glukagonu,

indukuje neogenezi a proliferaci b-buněk,

zpomaluje vyprazdňování žaludku,

potlačuje příjem jídla a tekutin,

zvyšuje inzulinem stimulovaný metabolismus glukózy v tukových tkáních,

stimuluje tvorbu glykogenu ve svalové tkáni a v játrech.

V klinice však nebylo možno využít tohoto příznivého účinku na metabolismus diabetika, protože aktivita GLP-1 trvá v organismu jen 1–3 minuty. Jeho účinnost je přerušena dipeptidylpeptidázou 4 (DPP-IV).

Tento problém vedl k vývoji dvou skupin léčiv:

inkretinmimetik, mezi něž patří analoga GLP-1 (exe­natid,­ liraglutid), která jsou rezistentní na působení DPP-IV. V literatuře bývá upřednostňován název agonisté GLP-1;

inhibitorů dipeptidylpetidázy-IV (sitagliptin, vildagliptin), což je alternativa, která spočívá ve snížení degradace GLP-1, čímž se prodlužuje jeho účinek.¹⁴

Agonisté glukagon like peptidu-1

Exenatid

Exenatid je syntetická verze exendinu 4, který byl objeven v krvi a izolován ze slin ještěrky Heloderma suspectum (Gila monster) jako odpověď na potravu. Jeho farmakologické vlastnosti jsou obdobné jako u lidského glukagon-
-like peptidu. Tento analog GLP-1 je však potentnější, rezistentní k inaktivaci DPP-IV a lze jej podávat subkutánně.¹⁵

Exenatid je nové inkretinové mimetikum, které se podílí na řadě glukoregulačních pochodů GLP-1:

zvyšuje sekreci inzulinu závislou na glukóze,

potlačuje patologicky zvýšené koncentrace glukagonu,

snižuje příjem potravy a BMI,

normalizuje první fázi sekrece inzulinu,

zvyšuje masu b-buněk (zvířecí modely) a zlepšuje jejich funkce,

snižuje HbA_1c o 0,8–0,9 %,

snižuje glykémii na lačno i postprandiálně,

snižuje hmotnost o 1,6–2,8 kg.

Mezi nejčastějšími nežádoucími účinky bývají uváděny projevy gastrointestinálního diskomfortu, které jsou závislé na dávce a často spontánně v průběhu terapie mizí. Exenatid zlepšuje průběh diabetu 2. typu a mezi zvláště pozitivní účinky patří snížení hmotnosti i rizika hypoglykémie, jakož i ochrana b-buněk pankreatu.¹⁶ Exenatid je vhodné podávat v dávce 5 µg, resp.10 µg jedenkrát, lépe dvakrát denně v subkutánní injekci. Doporučuje se asi jednu hodinu před hlavními jídly a aplikuje se pomocí předplněného pera. Exenatid (Byetta 5/10 µg) je v ČR rozhodnutím SÚKL indikován v kombinaci s metforminem anebo se sulfonylureou u pacientů, u nichž použití maximálních dávek těchto látek spolu s režimovými opatřeními nevedlo ke snížení HbA_1c (na < 6 % dle IFCC).

Byl již vyvinut i exenatid s dlouhodobým uvolňováním (long-acting repass – LAR) exenatid LAR, který se uvolňuje postupně z drobných granulí difuzí a erozí. Lze ho podávat jedenkrát týdně a studie svědčí pro to, že je u něj nižší výskyt nežádoucích gastrointestinálních příznaků v porovnání s normální formou exenatidu.

Liraglutid

Liraglutid je analog GLP-1, který je vázán kovalentní vazbou na mastnou kyselinu. Silná vazba na sérový albumin prodlužuje jeho účinek, čímž se může podávat subkutánně jedenkrát denně před spaním. Výsledky klinických zkoušek prokázaly zlepšení první fáze sekrece inzulinu i maximální sekreční kapacity b-buněk a signifikantní pozitivní ovlivnění glykemické kontroly. Podávání liraglutidu vedlo k redukci hmotnosti a sníženému riziku hypoglykemických příhod. Mezi nežádoucími účinky dominuje rovněž gastrointestinální diskomfort.¹⁷

Inhibitory dipeptidylpeptidázy IV

Inhibitory dipeptidylpeptidázy IV (DPP-IV) prodlužují účinek inkretinového systému (endogenního GLP-1).

Výhodou inhibitorů DPP-IV – gliptinů – proti GLP-1, který je možno podávat jen parenterálně, je možnost perorálního podávání. Nevýhodou je, že plnohodnotný účinek gliptinů je vázán na přítomnost dostatečné sekrece vlastního GLP-1. Inhibitory DPP-IV snižují glykémii, nezvyšují hmotnost a jsou dobře tolerovány. V ČR byl zaregistrován a v praxi se již používá sitagliptin (Januvia; MSD) a dále byl pro klinické použití zaregistrován vildagliptin (Galvus; Novartis).¹⁸

Sitagliptin v monoterapii snižuje koncentraci HbA_1c o 0,6–1,2 % v závislosti na úvodních hodnotách HbA_1c. I při podávání v kombinaci s metforminem nebo thiazolidindiony – jak je doporučováno – je výskyt hypoglykémie porovnatelný s placebem. Má neutrální vliv na hmotnost a doporučuje se podávat v dávce 100 mg per os v jedné denní dávce.

Sitagliptin je v ČR indikován v kombinaci sulfonyl­urey s metforminem nebo bez něj, není-li kompenzace diabetu uspokojivá, a to při HbA_1c > 6 % dle IFCC.¹⁹

V různých fázích vývoje se nachází řada dalších inhibitorů DPP-IV. Pro klinika je velmi cenné, že gliptiny obnovují první fázi inzulinové sekrece, dovedou tedy zlepšit citlivost b-buněk ostrůvků a vyznačují se ochrannou funkcí b-buňky. Snad mají i schopnost regenerovat b-buňku. S výhodou se dají použít i ke snížení postprandiálních exkurzí glykémií, ke kterým dochází nejenom ovlivněním sekrece inzulinu, ale také tím, že snižují koncentraci glukagonu. Výhodné je, že jak inkretinová mimetika, tak gliptiny mají velmi malé riziko hypoglykémie, což vyplývá z glukózodependentního účinku GLP-1.

Lze se domnívat, že tento nový přístup dokáže modifikovat progresi choroby, jež nevyhnutelně provází stávající terapeutické modality.

Amylinový přístup v terapii diabetes mellitus 2. typu

Amylin je ostrůvkový amyloidový polypeptid tvořený 37 aminokyselinami, který v organismu působí vazbou na své receptory. Je syntetizován a secernován spolu s inzulinem v pankreatických ostrůvkových buňkách. Amylin je důležitý komplementární faktor k inzulinu.²⁰

Analog amylinu pramlintid je stabilní, solubilní, má stejné účinky jako amylin a zlepšuje kompenzaci diabetu 2. typu tím, že:

snižuje postprandiální koncentrace glukagonu (potlačení jeho sekrece),

moduluje žaludeční funkce (vyprazdňování),

zvyšuje pocit nasycení (snižuje příjem potravy),

snižuje BMI (má potenciál antiobezitika),

zlepšuje glukózový metabolismus,

snižuje postprandiální glykémie,

snižuje výskyt hypoglykémií u nemocných léčených inzulinem.

Pramlintid acetát je určen k subkutánní injekční aplikaci jako adjuvantní léčba pro diabetiky 1. a 2. typu. V březnu 2005 jej americká FDA potvrdila pro užívání pouze v kombinaci s inzulinem (podávání není doporučováno dětem).

Pod názvem Symlin je používán v klinické praxi ve Spojených státech amerických ve formě subkutánních injekcí. Při jeho klinickém používání jsou popisovány jako nežádoucí účinky rovněž mírné, nejčastěji přechodné trávicí potíže.²¹

Blokátory endokanabinoidního systému – CB₁ receptorů

Endokanabinoidní systém se nachází v hypothalamu, ovlivňuje energetickou rovnováhu a moduluje metabolismus glukózy a lipidů v periferních tkáních – v tukové tkáni, játrech, pankreatu a kosterním svalstvu. Centrální stimulace endokanabinoidního systému vede ke zvýšenému příjmu potravy a k pocitu hladu. Na periferní úrovni zvyšuje inzulinovou rezistenci v játrech a ve svalech a v tukové tkáni snižuje koncentrace adiponektinu, který patří mezi adipocytokiny zvyšující inzulinovou senzitivitu. To odpovídá i té skutečnosti, že obézní diabetici 2. typu vykazují vyšší koncentrace endokanabinoidů.²²

Rimonabant je selektivní antagonista (blokátor) kanabinoidního receptoru 1 (CB-1). Selektivní blokátor receptoru CB-1 reguluje energetickou rovnováhu, zmírňuje ab­dominální obezitu a zlepšuje glukózový a lipidový metabolismus, mírně snižuje krevní tlak. Přímo ovlivňuje inzulinovou rezistenci a přibližně u 50 % pacientů, u kterých došlo ke zlepšení hodnot HDL cholesterolu, triglyceridů a koncentrace HbA_1c, nezávisí toto zlepšení na poklesu tělesné hmotnosti. Tyto příznivé účinky byly prokázány ve studii RIO,²³ do které bylo zařazeno přes 1 000 pacientů s diabetes mellitus 2. typu s nadváhou nebo obezitou, kteří byli nedostatečně kompenzováni metforminem nebo sulfonylureou. V jiné často citované studii SERENADE bylo obdobných příznivých účinků dosaženo u nově zjištěných diabetiků 2. typu s nadváhou dosud neléčených²⁴ (tab. 1).

Rimonabant se podává per os v dávce 5–20 mg 1–2 hodiny před jídlem jedenkrát denně. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou gastrointestinální potíže, doporučuje se zvýšená opatrnost při podávání inhibitorů CYP3A4. Za nejzávažnější nežádoucí účinek lze považovat depresivní poruchy a úzkostné stavy, které mají sice nevýraznou intenzitu a přechodný charakter, ale přesto se u těchto pacientů doporučuje zvýšená opatrnost a zvážení rizika dalšího pokračování v léčbě. Z publikací ve Spojených státech amerických vyplývá, že lze očekávat, že bloká­tory receptorů CB-1 jsou látky, od kterých lze u pacientů s diabetes mellitus 2. typu, resp. metabolickým syndromem očekávat zlepšení kardiovaskulární morbidity a mortality. Tento předpoklad je však nutno ověřit dalšími kontrolovanými klinickými studiemi.²⁵

Nové terapeutické alternativy v léčbě diabetu 2. typu

Inhibitory SGLT2

Inhibitory SGLT2 (sodium glucose co-transporter, Na⁺ glukózový ko-transportér) představují nový terapeutický přístup. Inhibice renálního transportu reabsorpce glukózy vedoucí k indukci glykosurie je myšlenka stará více než čtvrt století. Ale teprve v posledních letech přichází vý­zkum s novými selektivními inhibitory glukózových trans­por­térů SGLT2, které neovlivňují působení inzulinu. Inhi­bi­tory SGLT2 působí hypoglykemicky bez ohledu na pří­činu hyperglykémie. Tím se zlepší výkonnost b-buněk a zvýší se inzulinová senzitivita (tab. 2). Výsledky expe­ri­mentálních i klinických studií prokázaly, že inhibují re­absorp­ci glukózy cestou obou receptorů, zvyšují eliminaci glukózy při hyperglykémii a představují tak slibnou terapeu­tickou látku pro kontrolu hyperglykémie u diabetiků.^26,27

První experimentální studii s florizinem na zvířatech provedli Rossetti a DeFronzo. Ve vývoji a klinických zkouš­kách jsou dapagliflozin (Bristol-Myers Squibb a AstraZene­ca), remogliflozin (GlaxoSmithKline), sergliflozin (GlaxoSmithKline), ISIS 388626 (Isis Pharmaceuticals).

Důsledkem inhibice SGLT2 jsou indukce glykosurie, redukce hyperglykémie, zvýšení inzulinové senzitivy, snížení glukoneogeneze a zlepšení funkce b-buněk.

Perspektivní využití SGLT2 je uvažováno v monoterapii nebo v kombinaci s perorálními antidiabetiky nebo inzulinem. Nutno však vyčkat déletrvajících a rozsáhlejších klinických studií fáze III posuzujících bezpečnost, účinnost a farmakokinetický profil perorálních inhibitorů SGLT2 u pacientů s diabetes mellitus 2. typu.

Succinobucol

Ve stadiu klinických zkoušek je dále perorální antioxidant, inhibitor lipidové peroxidázy a antagonista adhezních cévních molekul succinobucol. Byla provedena studie s pa­cienty s akutním koronárním syndromem užívajícími succinobucol a ve srovnání s placebovou skupinou byla zjištěna nižší úmrtnost pacientů na infarkt myokardu, náhlou cévní mozkovou příhodu a počet úmrtí z kardiovaskulárních příčin, a navíc průkazné snížení HbA_1c. Succinobucol byl doporučen k terapii a dalším klinickým zkouškám pro pacienty s diabetem 2. typu.²⁸ Monosuccinatester probucolu je hypolipidemikum již dříve schválené FDA.

Tagatóza je nízkokalorické umělé sladidlo, které bylo nalezeno v mléčných produktech. Původně bylo vyvinuto jako náhradní sladidlo a bylo schváleno FDA (2001). Perorální podávání tohoto umělého sladidla výrazně snižuje postprandiální hyperglykémii u diabetes mellitus 2. typu a podává se před jídlem. Předpokládá se, že na trh ve Spojených státech amerických přijde v tomto roce.²⁹

Pokračuje se ve výzkumu selektivních agonistů nukleárních receptorů PPAR (receptory aktivované proliferátorem peroxisomů), což vede k aktivaci transkripce genů, které jsou zapojeny do sacharidového a lipidového metabolismu. Z nich jsou již běžně používány v diabetologické praxi­ thiazolidindiony a fibráty ke korekci dyslipidémie. Ve vý­zkumu jsou dále PPARδ, které ovlivňují řadu složek metabolického syndromu. Dále se zkoumají možnosti použití duálních PPAR agonistů α a γ – glitazarů a pokračuje výzkum selektivních PPAR modulátorů – parciálních agonistů SPPARM – ve snaze minimalizovat nežádoucí účinky PPAR agonistů i pan PPAR agonistů, které by mohly vést k normalizaci jak inzulinové rezistence, tak dyslipidémie a obezity u metabolického syndromu. Výzkum farmakologické aktivace podjednotek PPAR však ještě není zdaleka u konce.

Aktivátory glukokinázy

Glukokináza má afinitu vůči glukóze ve fyziologickém rozsahu 5–12 mmol/l, což jí umožňuje fungovat jako glukózový senzor. Varianta diabetu MODY2 je způsobena sníženou aktivitou glukokinázy v játrech, zatímco aktivující mutace glukokinázy způsobují hyperinzulinemickou hypoglykémii v raném dětství. V b-buňce působí glukokináza tak, že vzniká glukózo-6-fosfát a stoupá intracelulární ATP, uzavírá se ATP-senzitivní draslíkový kanál, buňka se depolarizuje a otvírá se kalciový kanál, takže dochází k sekreci inzulinu. V tomto směru je o aktivátory glukokinázy zájem coby o inzulinová sekretagoga. V játrech je glukokináza limitujícím faktorem metabolismu glukózy a zvyšuje tvorbu glykogenu, takže aktivátory glukokinázy by mohly rovněž zvyšovat hepatické působení inzulinu.^28,30

Aktivátory glukokinázy by mohly hrát specifickou roli v terapii diabetes mellitus 2. typu, protože by mohly zvyšovat jak sekreci inzulinu, tak zlepšovat hepatický metabolismus glukózy.

Další experimentální látky ovlivňující metabolické změny u diabetu jsou uvedeny jen heslovitě:

agonisté glukagonu a somatostatinová analoga,

inhibitory produkce a metabolismu lipidů (mastných kyselin),

β₃-adrenergní agonisté stimulující termogenezi,

stopové prvky a jejich vliv na metabolismus,

herbální látky a jejich místo v terapii diabetes mellitus,

látky ovlivňující inzulinovou rezistenci.³¹

Je na místě podotknout, že jen testovaných látek ve výzkumu inzulinové rezistence je několik set a je jim věnováno samostatné sdělení.

Alternativní metody podávání inzulinu

Perorálně podávaný inzulin má na rozdíl od subkutánně podávaného inzulinu tu výhodu, že je absorbován do portální žíly, nikoli do systémového oběhu, což odpovídá poměrům u zdravého člověka s normální sekrecí inzulinu b-buňkami pankreatu. Je tak minimalizováno riziko vaskulopatie při systémové hyperinzulinémii. Perorální inzulin je podáván v různých formách – v emulzi s polymery, v mikrokapslích s obalem s liposomální membránou. To vše chrání inzulin před enzymatickou degradací ve střevě, ale zbývají k řešení i jiné problémy – časté střevní funkční abnormality, problémy s různorodou skladbou jídla, která ovlivňuje absorpci, nebo skutečnosti, že nezanedbatelná část inzulinu je vstřebávána lymfatickým systémem.

Všechny uvedené nové látky v terapii diabetes mellitus 2. typu vyžadují další pečlivé hodnocení, průběžné ověřování a dlouhodobé posouzení jejich přínosu. Není však ani důvod striktně odmítnout předpověď DeFronza, který diskutoval na kongresu ADA nevýhody současného fázového přístupu v terapii diabetes mellitus 2. typu a navrhl v budoucnosti změnu „patofyziologicky založeného algoritmu diabetes mellitus 2. typu“: počáteční změnu životního stylu, thiazolidindiony, metformin a exenatid – s cílovou koncentrací HbA_1c < 6 % (DCCT), v důsledku čehož by byly zachovány b-buňky a nedocházelo by k hypoglykémiím a přírůstku hmotnosti.⁴

Nabízené nové alternativy léčby diabetes mellitus 2. typu je nutno přijmout s určitou zdrženlivostí, velmi kri­ticky tyto nové možnosti terapie asimilovat; jsou však jistě reálným příslibem zlepšení životní prognózy diabetiků.

Terapii diabetu diferencujeme dle etiopatogenetického mechanismu a posun v léčebných možnostech diabetu je odvozen od nových patofyziologických poznatků. Výsledky velkých studií posledních dvou desetiletí přispěly nejen k novým poznatkům etiopatogeneze diabetes mellitus 2. typu, ale zásadním způsobem ovlivňují terapeutickou strategii, která je od té doby razantnější, agresivnější a komplexnější. Dominantním zjištěním, které je respektováno v doporučeních terapie diabetes mellitus 2. typu, byl poznatek, že intenzivní léčba snižuje výskyt specifických diabetických komplikací; byla prokázána účinnost metforminu, který je v současnosti lékem první volby, a význam včasné farmakoterapie. Rozšířila se škála perorálních antidiabetik, včetně moderních antiobezitik. Agresivnější terapie vedla ke konceptu kombinační multikomponentní terapie. Snažíme se předejít jak diabetickým komplikacím, tak progresivnímu selhávání sekrece inzulinu. Neměnným zůstává požadavek individualizace léčby. Snad největším nedostatkem terapie diabetes mellitus 2. typu je skutečnost, že jsou často přehlíženy ostatní kardio­metabolické rizikové faktory včetně terapie obezity a dyslipidémie. Navíc v současnosti používaná antidiabetika zahrnující inzulin, metformin, sulfonylureové preparáty a thiazolidindiony mají na tyto rizikové faktory omezený vliv. Recentně se však arzenál nových léčiv u diabetes mellitus 2. typu rozšířil o nová terapeutika inkretinmimetika, inhibitory DPP-IV (gliptiny), které jsou cíleny na inkretinový systém, analoga amylinu a blokátory receptoru CB-1 (rimonabant), které jsou určitým příslibem zmíněných nenaplněných potřeb. Tyto látky jsou navíc příslibem minimalizace přírůstku hmotnosti bez ohrožení zlepšení glykemické kontroly, zahrnují korekci dyslipi­démie a snižují riziko hypoglykémie. V léčbě diabetu 2. typu jsou však diskutována i další nová terapeutika, kde se rovněž předpokládají obdobné klinické vlastnosti, a to inhibitory SGLT2, succinobucol, tagatóza, selektivní agonisté nukleárních receptorů PPAR, aktivátory glukokinázy. I další experimentální látky ovlivňující metabolické změny u diabetes mellitus 2. typu, které jsou ve vývoji, by mohly sehrát specifickou roli se signifikantním dopadem pro budoucí terapii diabetes mellitus 2. typu a mohly by se stát potenciálním cílem výzkumu terapie diabetes mellitus 2. typu. Zavedení nových farmakoterapeutik diabetu 2. typu jako součást intenzivního terapeutického režimu nabízí, resp. může nabídnout pacientům s diabetes mellitus 2. typu podstatná zlepšení. Se všemi těmito novými léčivy probíhá celá řada studií, jejichž výsledky jsou očeká­vány a další ověřující účinky těchto látek jsou plánovány,­ aby bylo možno lépe organizovat budoucí léčebné strategie a co nejúčinněji rozšířit současné možnosti léčby. Nová léčiva nabízejí sice možnost simultánní terapeutické intervence na široké frontě metabolických a kardiovaskulárních rizik u diabetiků, ale tyto možnosti je nutno taktéž ověřit dalšími studiemi.

Literatura

1. Rybka J. Diabetes mellitus – komplikace a přidružená onemocnění. Diagnostické a léčebné postupy, 1. vyd. Praha: Grada, 2007, 317 s.

2. Ahmed I, Goldstein BJ. Insulin and endothelial function: a brief review. Insulin 2008;3:185–188.

3. Rybka J. Etiopatogeneze diabetu 2. typu. Zdravotnické noviny. Lékařské listy 2009, v tisku.

4. DeFronzo R, Banerji M, Bray G, et al. Reduced insulin secretion/insulin resistance (diposition) index is the primary determinant of glucose intolerance in the prediabetic state: results from ACT NOW. 68^th Scientific Sessions, Oral Presentation, 151, ADA 2008.

5. Rossetti L, Papachristou D, Shulman G, Smith D, DeFronzo R. Insulin resistance in partially pancreatectomized rats – reversal with phlorizin therapy. Diabetologia 1968;29:A587–A588

6. Rossetti L, Smith D, Shulman GI, Papachristou D, DeFronzo R. Correction of hyperglycemia with phlorizin normalizes tissue sensitivity to insulin in diabetic rats. J Clin Invest 1987;79:1510–1515.

7. Rybka J. Strategie léčby diabetu 2. typu – 2007. Současná klinická praxe 2008;7:1–8.

8. Guillausseau PJ. Účinky látek podporujících vylučování inzulinu na tvorbu reaktivních kyslíkových radikálů a apoptózu B-buněk. Int J Met 2009;XII, 7.

9. Šmahelová A. Konzervativní léčba diabetické mikroangiopatie a makroangiopatie. Čas Lék Čes 2009;148:72–77.

10. Dailey G. Beyond insulin replacement: addressing the additional Leeds of the diabetes patient. Diabetes Obesity Metabolism 2008;10 (Suppl 2):83–97.

11. Elrick H, Stimmler L, Hlad CJ, Jr., Arai Y. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. J Clin Endocrinol Metab 1964;24:1076–1082.

12. Kvapil M, Rybka J. Sitagliptin: první představitel inkretinové léčby dorazil do ČR. Kompendium ambulantní medicíny. Diabetologie. Medical Tribune 2008;32:3.

13. Svačina Š, Doležal T. Exenatid. Farmakoterapie 2008;3:291–295.

14. Perušičová J. Inkretinová strategie léčby diabetes mellitus 2. typu – DPP-4. Vnitř lék 2007;53:1005–1009.

15. Cvetkovič RS, Plosker GL. Exenatide. A review of its use in patients weith type 2 diabetes mellitus (as an adjunct to metformin and/or a sulfonylurea). Drugs 2007;67:935–954.

16. Kim D, Macconell L, Zhuang D, et al. Effects of once-weekly dosing of a long-acting release formulation­ of exenatide on glucose control and body weight in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2007;30:1487–1493.

17. Šmahelová A. Liraglutid. Farmakoterapie 2008;3:260–264.

18. Svačina Š. Vildagliptin. Farmakoterapie 2008;3:265–266.

19. Kvapil M. Sitagliptin. Farmakoterapie 2008;3:279–282.

20. Want LL. Optimizing treatment Access with an amylin analogue. Diabete Educ 2008;34(Suppl 1):11S-7S.

21. Kolterman OG, Kim DD, Shen L, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of exenatide in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Health Syst Pharm 2005;62:173–181.

22. Matias I, Gonthier MP, Orlando P, et al. Regulation, function, and dysregulation of endocannabinoids in model of adipose and beta-pancreatic cells and in obesity and hyperglycemia. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3171–3180.

23. Scheen AJ, Finer N, Hollander P, Jensen MD, Van Gaal LF. Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes: a randomised controlled study. Lancet 2006;368:1660–1672.

24. Iranmanesh A, Rosenstock J, Hollander P. SERENADE Study Group. SERENADE: rimonabant monotherapy for treatment of multiple cardiometabolic risk factors in treatment-naive patients with type 2 diabetes. Diabet Med 2006;23:230 (abstrakt 637b).

25. Svačina Š. Nové léky v léčbě DM – přednáška Praha, 2008.

26. Edelsberger T. Perspektivy farmakoterapie diabetu 2. typu: inhibitory SGLT2. DMEV 2009;12:9–14.

27. Han S, Hagan DL, Taylor JR, Xin L, Meng W, Biller SA et al. Dapagliflozin, a selective SGLT2 inhibitor, improves glucose homeostasis in normal and diabetic rats. Diabetes 2008;57:1723–1729.

28. Tardif JC, McMurray JJV, Klug E, Small R, Schumi J, Choi J et al. Effects of succinobucol (AGI-1067) after an acute coronary syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;371:1761–1768.

29. Lu Y, Levin GV, Donner TW. Tagatose, a new antidiabetic and obesity control drug. Diabetes Obes Metab 2008;10:109–134.

30. Yoshida K, Murao K, Imachi H, et al. Pancreatic glucokinase is activated by insulin-like growth factor-I. Endocrinology 2007;148:2904–2913.

31. Jellinger PS. Metabolic consequences of hyperglycemia and insulin resistance. Clin Cornerstone 2007;8:S30–S42.

32. Rybka J. Diabetes mellitus 2. typu, co víme a v co věříme. Stručný nástin etiopatogenetických poznatků. Diabetes a obezita 2008;8:31–39.

33. Nauck MA, Frid A, Hermansen K, Shah NS, Tankova T, Mitha IH, et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analog, in type 2 diabetes provides similar glycemic control with reduced body weight compared with glimepiride hen added to metformin (abstract). ADA 2008. Abstract 504-P.

Zdroj: