Diagnostika a léčba plicní hypertenze

Souhrn

Plicní arteriální hypertenze je onemocnění, jehož příznaky se v průběhu času zhoršují a které může vést až ke smrti pacienta. V průběhu posledních deseti let došlo v jeho léčbě k významnému pokroku. Účinná terapie vyžaduje včasné rozpoznání, stanovení správné diagnózy a volbu vhodného terapeutického postupu. I přes pokroky v léčbě stále zůstávají některé problémy, které brání dosažení optimálních výsledků. Tento článek shrnuje patobiologické mechanismy způsobující plicní arteriální hypertenzi, včetně její genetické podstaty a molekulárních a buněčných mechanismů, které se při její manifestaci uplatňují, a popisuje také její klinické projevy a rozdělení. Autoři dále uvádějí zavedené postupy sloužící k hodnocení onemocnění a jeho léčby s důrazem na možné využití blokátorů kalciových kanálů, analog prostacyklinů a inhibitorů fosfodiesterázy 5. Autoři se také zabývají stále nevyřešenými otázkami, které mohou strategii léčby komplikovat, např. jaký je klinický význam mírné či námahové plicní arteriální hypertenze. Ukazují také směry, jak léčbu v budoucnosti zdokonalit, např. užitím kombinované léčby, hodnocením výsledků terapie a hledáním dalších farmakologických možností.

Summary

Pulmonary arterial hypertension is a progressive, symptomatic, and ultimately fatal disorder for which substantial advances in treatment have been made during the past decade. Effective management requires timely recognition and accurate diagnosis of the disorder and appropriate selection among therapeutic alternatives. Despite progress in treatment, obstacles remain that impede the achievement of optimal outcomes. The current article provides an overview of the pathobiologic mechanisms of pulmonary arterial hypertension, including genetic substrates and molecular and cellular mechanisms, and describes the clinical manifestations and classification of pulmonary arterial hypertension. The article also reviews established approaches to evaluation and treatment, with emphasis on the appropriate application of calcium channel blockers, prostacyclin analogues, endothelin receptor antagonists, and phosphodiesterase 5 inhibitors. In addition, the authors discuss unresolved issues that may complicate patient management, such as the clinical importance of mild or exercise-related pulmonary arterial hypertension, and they identify avenues by which treatment may advance in the future through the use of combination treatment, outcomes assessment, and exploration of alternative pharmacologic strategies.

Diagnostika, terapie a pato­biologické mechanismy způ­sobující plicní arteriální hy­pertenzi (PAH) vzbuzovaly v po­sled­ním desetiletí velkou pozornost především proto, že vývoj účinných léčebných postupů zlepšoval výsledky léčby pacientů s tímto onemocněním. Bez takto účinné terapie se střední očekávaná délka života pacientů s PAH pohybovala okolo 2,8 roku. V nedávno publikovaných člán­cích ^1-14 byly přehledně popsány současné postupy sloužící k hodnocení a terapii PAH včetně základních patofyziologických mechanismů.

Tento souhrnný článek podává věcný přehled o vše­obecně uzná­vaném pojetí přístupu k PAH v klinickém kontextu, věnuje se pro­blematickým otázkám ve strategii léčby PAH a poukazuje na možnosti mo­derních léčebných po­stupů.

Patobiologické mechanismy plicní hypertenze

Genetika

V 80. letech 20. století bylo v USA na základě informací z registru pacientů s primární plicní hypertenzí (PH), v současné době nazývané idiopatická PAH (IPAH), zjištěno, že 6 % pacientů má přímé příbuzné se stejným postižením.¹⁵ Genetický podklad pro dě­dičný přenos byl poprvé roz­poznán v roce 2000. V tomto roce byly objeveny alelické varianty genu BPMR2, genu, který je umístěn na chromosomu 2 a který je odpovědný za receptor typu 2 pro kostní morfogenetický protein (BMPR2) (receptor růstového fak­toru TGF-b). Bylo zjištěno, že s dědičným výskytem PAH souvisejí varianty tohoto genu.^16,17 Tyto varianty způsobují změny v sekvencích aminokyselin v proteinu BMPR2, což vede k přerušení přenosu signálu v procesu zá­niku buněk hladkého svalu cév, a tedy k podpoře buněčné proliferace.

Až 65 % rodin s familiární formou PAH má v exonech či intronech genu BMPR2 alelické varianty, které jsou autosomálně dominantně dědičné. Nejméně 10 % na první pohled vzácných případů idiopatické formy PAH však má alelické varianty pouze na exonech.¹⁸ Stále není jasné, zda tyto formy jsou spontánně vznikajícími novými alelickými variantami nebo zda se objevují jen v rodinách bez fenotypové manifestace PAH. Penetrance alelické varianty je nízká (mezi rodinami v průměru 20%).¹⁹ To tedy znamená, že pouze u jedné z pěti osob s alelickou variantou genu BMPR2 se projeví příznaky PAH, a jen u jednoho z deseti potomků osoby nesoucí variantní gen se PAH vyvine.

Dalším receptorem pro TGF-b je aktivinu podobná kináza typu 1, za jejíž vznik je odpovědný gen ACVRL1 umístěný na 12. chromosomu. Tento receptor se nachází na endotelových buňkách. Alelické varianty genu ACVRL1 byly identifikovány v některých rodinách s hereditární hemoragickou telangiektazií a PAH.²⁰ Přestože s hereditární hemoragickou telangiektazií a PAH jsou nejčastěji aso­cio­vány alelické varianty genu ACVRL1, u některých pacientů byly objeveny také alelické varianty genu odpovědného za další receptor pro TGF-b (endoglin [ENG]), který je umístěn na chromosomu 9.²¹

S proliferací buněk hladké svalovi­ny­ plicního arteriálního řečiště souvisí aktivita přenašeče pro 5-hydroxy­tryptamin (5-HTT). L-alelická varianta promotoru genu pro 5-HTT (známého také jako SLC6A4), která je spojena s jeho zvýšenou expresí,^22,23 byla v homozygotní formě nalezena u 65 % pacientů s IPAH v porovnání s 27 % pacientů v kontrolní skupině.²⁴

Objevení genetických alelických variant a polymorfismů může odhalit jedince se zvýšeným rizikem vzniku PAH, a umožnit tak včasná preventivní opatření a časnou léčbu.

Molekulární a buněčné mechanismy

Bez ohledu na základní příčiny či souvislosti hraje v rozvoji a průběhu PAH roli několik navzájem propo­je­ných mechanismů (obr. 1). Tyto me­chanismy jsou zprostředkovány jedním nebo více molekulárními a bu­něč­­nými procesy, mezi něž patří: 1) snížená dostupnost prostacyklinu způ­sobená nižší aktivitou syntázy prostacyklinu v endotelových buňkách,²⁵ 2) zvýšená hodnota endotelinu podmíněná jeho zvýšenou produkcí a ome­zeným odbouráváním v plicích,^26-28 3) snížená exprese NO-syntázy,^29,30 4) zvýšená plazmatická a nízká trombocytární koncentrace 5-hydroxytryptaminu,³¹ 5) snížení počtu a hustoty napěťově řízených draslíkových kanálů v buňkách hladkého svalstva cév plicního cévního řečiště,^22,33 6) aktivita autoprotilátek a prozánětlivých cytokinů^34,35 a 7) protrombotické stavy pramenící z dysfunkce trombocytů, endotelové, koagulační a fibrinolytické kaskády.^36-39

Tyto odchylky vedou v plicním cévním řečišti k převaze vazokonstrikce nad vazodilatací, k nadměrné bu­něčné proliferaci, kdy počet nově vzniklých buněk je vyšší než počet odumřelých a k trombofilnímu stavu. Časným podkladem pro vznik PAH bývá dynamický vzestup plicní vaskulární rezistence s následnou hyper­plazií intimy způsobenou proliferací en­dotelových buněk, dále ztluštěním medie z důvodu proliferace buněk hladké svaloviny cév, rozvojem plexiformních lézí při chaotické proliferací buněk endotelu s následným vznikem trombózy, která se dále zvýrazňuje v pozdějších stadiích onemocnění.

Pochopení základních mechanismů vedoucích k rozvoji PAH definuje i prostředky farmakologické léčby, jimiž můžeme působit proti těmto mechanismům a jejich důsledkům.

Diagnóza

Přesto, že termín plicní hypertenze označuje přítomnost středního tlaku v plicnici (mPAP) vyšší než 25 mm Hg bez ohledu na příčinu, je plicní hypertenzní nemoc rozdělena do skupin podle základního mechanismu vzniku, projevů, klinických souvislostí, histopatologie a odpovědi na léčbu (tab. 1).⁴⁰ Termín plicní arteriální hypertenze označuje stav, kdy je vysoký tlak v plicnici způsoben zvýšením prekapilární plicní rezistence. Diagnóza PAH tedy znamená, že plicní venózní tlak, měřený jako tlak v zaklínění (pulmonary capillary wedge pressure, PCWP), je normální (≤ 15 mm Hg) a transpulmonální gradient (rozdíl mezi mPAP a PCWP) je ≥ 10 mm Hg. Ke stanovení diagnózy PAH je tedy důležité určit hemodynamické parametry a správně definovat klinické souvislosti, na jejichž základě lze pak individuálně stanovit i odpovídající terapeutický postup.

Jestliže je z anamnézy a fyzikálního vyšetření pacienta podezření na PH, mají být provedena odpovídající screeningová vyšetření, která diagnózu plicní hypertenze potvrdí a odhalí také klinické okolnosti jejího vzniku.^8,41 Obrázek 2 ukazuje všeobecně uznávaný algoritmus pro diagnostiku PH. Potřebné diagnostické metody jsou společně s jednotlivými fázemi tohoto algoritmu uvedeny v tabulce 2. Jelikož pro diagnostickou rozvahu je zcela zásadní znalost hemo­dynamického profilu, za nezbytnou sou­část vyšetření se všeobecně po­važuje pravostranná srdeční katet­ri­zace, která by neměla být nikdy vy­nechána. Základní hemodyna­mic­ké informace získané katetrizací ­shr­nu­je tabulka 2.

Všeobecný přístup k terapii plicní hypertenze

Prvním ze šesti základních léčebných postupů pacientů s PH je prevence. Některé formy PH mají jasnou příčinu. Odstraněním těchto příčin lze rozvoji plicní hypertenze zabránit. Důležitou preventivní strategií před rozvojem Eisenmengerova syndromu­ je korekce vrozených srdečních vad s levo-pravým zkratem. Snaha o zvýšení povědomí společnosti a snížení nezákonného užívání metamfetaminu a jeho derivátů (anorektika tlumící chuť k jídlu obsahující fenfluramin^42-44) může pravděpodobně v bu­doucnosti snížit prevalenci vzniku toxické formy PAH.⁴⁵

Druhým postupem je vyšetření rizikových pacientů na časné známky PH, obvykle podrobným vyšetřením dopplerovskou echokardiografií. Mezi rizikové patří pacienti s pozi­tiv­ní rodinnou anamnézou PAH, zná­mými genetickými alelickými variantami spojenými s PAH, onemocněními pojiva (zejména sklerodermie) a vro­zenými srdečními vadami. Po­drobně vyšetřeni by měli být také pacienti s námahovou dušností, anginou pectoris či synkopami bez jiné známé příčiny.

Třetím postupem je optimalizace terapie s ohledem na všechna přidružená či příčinná onemocnění. Maximální pozornost by měla být věnována onemocněním levostranných srdečních oddílů (zvýšení objemu krve), které mohou vést ke zvýšení plicního venózního tlaku. Měly by být vyšetřeny a léčeny i poruchy spánku. Korekci vyžaduje také hypoxémie jakéhokoli původu, protože způ­sobuje vazokonstrikci. Pacienti s plic­ními chorobami způsobujícími obstrukci dýchacích cest vyžadují léčbu bronchodilatancii a včasně ­za­­hájenou léčbu infekce. Pacienti s chro­nickou plicní embolizací, která může být i projevem prokoagulač­ního stavu,­ vyžadují antikoagulaci a v ně­kterých případech i zavedení kaválního filtru, který snižuje nebezpečí opakovaných embolizací do plicního řečiště.

Čtvrtým postupem je doplňková či podpůrná léčba, zaměřena na důsledky PH. K úmrtí pacientů s PH dochází zpravidla v důsledku selhání pravé komory nebo arytmií, nejčastěji v souvislosti s vysokým napětím ve stěně pravé komory. Pravostranná srdeční dekompenzace může vést také k rozvoji periferních edémů, asci­tu, městnání v játrech a střevní infarzaci. Při selhání pravé komory je třeba včas zahájit dostatečně účinnou léčbu. Její nedílnou součástí je restrikce tekutin a omezení příjmu sodíku. U některých pacientů je nutné podat kličková diuretika, metolazon a diure­tika šetřící kalium. Tato léčba však musí být nastavena uvážlivě. Je třeba zvážit snížení intravaskulárního objemu k zabránění tvorby edémů a ascitu­ na straně jedné a udržení dostatečné cévní náplně – předtížení srdečních komor nezbytné k udržení systémového arteriálního tlaku a srdeč­ního výdeje na straně druhé.

U některých pacientů může být využit ke zvýšení kontraktility srdečního svalu digoxin. Jeho účinnost v případě PH však nebyla doposud potvrzena. Pacienti s pokročilým sel­háním pravé komory mohou být závislí na inotropní podpoře dobu­taminem či milrinonem podanými intravenózně.

K zajištění maximální délky normoxémie v průběhu dne mohou být využity metody suplementace kyslíku přes den a ventilace pozitivním tlakem v době spánku. Hypoxémie má řadu příčin, mezi něž patří nízká difuzní kapacita, pravo-levý zkrat (způsobený vrozenou srdeční vadou, foramen ovale patents, nepoměrem mezi ventilací a perfuzí nebo přímým intrapulmonálním zkra­tem) a nízký srdeční výdej, který vede k nízké saturaci smíšené venózní krve. Anémie má za následek snížení transportní kapacity pro kyslík a ještě horší dodávku kyslíku tkáním. Přestože suplementace kyslíku nemusí u všech pacientů vždy zcela upravit nízkou saturaci arteriální krve kyslíkem, může mnoha pacientům poskytnout dostatečné zlepšení a podstatný funkční přínos. Kyslík kromě toho způsobuje v plicích vazodilataci, a může tak přispět ke snížení plicní vaskulární rezistence. Z dlouhodobého hlediska však tento postup účinný není. Pacienti trpící chronickou hypoxémií by se měli vyhýbat cestování letadlem a návštěvám míst ve vysoké nadmořské výšce. Přestože jsou tito pacienti vedeni k tomu, aby vykonávali běžné každodenní aktivity a účastnili se rehabilitačních programů k udržení fyzické kondice, není vhodné, aby prováděli namáhavá fyzická cvičení či posilovali.

Jako prevence respiračních infekcí jsou vhodná očkování proti chřipce a pneumokokové vakcíny. Oprávněná je také včasně zahájená antibiotická terapie infekcí horních dýchacích cest. Je třeba se však vyvarovat podávání látek způsobujících vazokonstrikci (léky používané k dekongesci sliznic).

U pacientů s PAH nebo chronickou plicní embolizací se současně prokázanou koagulopatií je vhodná antikoagulační léčba warfarinem, který u této skupiny pacientů vý­znamně snižuje mortalitu^46-48 a omezuje tvorbu trombů v plicním řečišti prokázanou histopatologicky.⁴⁹ Cílem léčby je INR 2,0–2,5, pokud není riziko krvácení či jiná kontraindikace.

Pátý postup je zaměřen na vaskulární složku a má za cíl odstranit či omezit vazokonstrikci a proliferaci endotelu a buněk hladkého svalu cév. Při selhání farmakologické léčby je na zvážení chirurgická intervence, která je šestým terapeutickým postupem. Tyto dva posledně jmenované postupy jsou dále podrobně probrány v následujícím textu.

Léčba ovlivňující cévní složku

Žádný ze současných postupů v léčbě PAH nevede k jejímu úplnému vyléčení. Cíle terapie jsou zaměřeny spíše na snížení plicní vaskulární rezistence a tlaku v plicním cévním řečišti, na zmírnění příznaků choroby a na zlepšení kvality života pacientů a prodloužení délky jejich života. K dispozici máme čtyři skupiny farmak, které ovlivňují rozhodující patobiologické mechanismy způsobující toto onemocnění (obr. 1). Blokátory kalciových kanálů omezují influx iontů vápníku do buněk hladké svaloviny plicního arteriálního řečiště, čímž snižují kontraktilitu cévní stěny, která je na kalciových iontech přímo závislá. Analoga prostacyklinů zvyšují primárně nedostatečné hladiny těchto látek v důsledku snížené aktivity syntázy prostacyklinu. Antagonisté endotelinových receptorů brání účinku endotelinu na jeho receptorech na buňkách hladkého svalu. Inhibitory fosfodiesterázy 5 (PDE5) zvyšují účinnost oxidu dusnatého tím, že zpomalují přeměnu cyklického guanylátmonofosfátu (druhý po­sel) na 5´-guanylátmonofosfát (ne­aktivní metabolit).

Blokátory kalciových kanálů

V době, kdy současná farmaka nebyla ještě k dispozici, byli pacienti s plicní hypertenzní nemocí léčeni různými farmaky s vazodilačním účinkem. Jejich přínos byl však jen obtížně prokazatelný. Studie z roku 1987 ukázala, že u pacientů, u nichž docházelo k vazodilataci po podání látek s krátkým poločasem účinku (např. adenosinu), blokátory kalciového kanálu prokazatelně prodloužily délku života.⁵⁰ K této vazodilataci však došlo pouze u 17 (27 %) ze 64 pacientů zařazených do studie.

Následná retrospektivní analýza 557 pacientů s IPAH ukázala, že pouze u 13 % pacientů se vazoreaktivita projevila – definovaná jako pokles mPAP i plicní vaskulární rezistence o více než 20 %.⁵¹ Z těchto pacientů pak pouze asi jen polovina profitovala z léčby dlouhodobě působícími blokátory kalciových kanálů. Tito pacienti také během invazivních vyšetření lépe reagovali na podání krátkodobě působících farmak.

Výsledky těchto studií^50,51 naznačují, že léčbu nifedipinem, diltiazemem či amlodipinem by měli podstoupit především ti pacienti, u nichž došlo při invazivním vyšetření k po­klesu mPAP alespoň o 10 mm Hg na absolutní hodnotu ne vyšší než 40 mm Hg a u nichž se srdeční výdej buď zvýšil, nebo zůstal stejný. Verapamil je pro své negativně inotropní účinky kontraindikován.

Analoga prostacyklinu

Prostacyklin, metabolit kyseliny arachidonové tvořený v cévním endo­telu, inhibuje agregaci trombocytů a způsobuje masivní plicní vazodilataci. Pacienti s PAH mají jeho relativní nedostatek v důsledku snížení syntázy prostacyklinu.

Epoprostenol je silné, krátkodobě působící plicní vazodilatans, které FDA v roce 1995 schválil pro léčbu pacientů s IPAH nebo PAH spojenou se sklerodermií a pacientů, kteří jsou dle klasifikace WHO ve funkční třídě III nebo IV. Epoprostenol je aplikován v kontinuální infuzi do centrálního žilního katétru. Terapie epoprostenolem je však bohužel finančně nákladná a komplikovaná a představuje také značné riziko. Pacienti s sebou musejí nosit dávkovač a často jeho náplň vyměňovat. Epoprostenol má časté, na dávce závislé nežádoucí účinky – návaly horka, bolesti hlavy, bolesti žvýkacích svalů a svalů dolních končetin, průjmy, nauseu a exan­tém. Mezi komplikace spojené s po­dáváním epoprostenolu patří katétrové trombózy a infekce invazivně za­vedených vstupů, trombocytopenie a ascites.

Pacienti, kteří užívají epoprostenol, musejí být důsledně poučeni o aseptických technikách a přípravě léku, musejí mít k dispozici potřebné zázemí včetně dobře informovaných přátel a rodinných příslušníků, personálu lékáren, kde tuto látku dostávají, a personálu klinik, kde jsou dispensarizováni. Náhlé přerušení infuze epoprostenolu může totiž vyvolat rebound fenomén s následnou těžkou PH vedoucí až ke smrti pacienta. Všichni pacienti by měli být poučeni, jak takovým problémům předcházet, a o nouzových opatřeních a postupech při jejich případném vzniku.

Přes všechna tato nebezpečí však epoprostenol představuje pro pacienty s PAH účinnou léčbu, která má více pozitivních klinických dopadů než léčba ostatními preparáty. Po jeho podání dochází u pacientů s IPAH i sekundární PAH s onemocněním pojiva^52-55 ke zlepšení fyzické výkonnosti, kvality života, hemo­dynamiky a k prodloužení délky ži­vota. Je účinná také u pacientů s PAH vzniklé na základě vrozených srdečních vad, infekce HIV a u portopulmonální hypertenze.^56-60

Optimální dávkování epoprostenolu se pro většinu pacientů pohybuje v rozmezí 25–40 ng/kg/min. V průběhu šesti až 12 měsíců se počáteční dávka 2–6 ng/kg/min postupně zvyšuje podle klinické účinnosti. Někteří pacienti však vyžadují specifické dávkování z důvodu odlišné reakce na podávané léčivo a výskytu nežádoucích účinků (návaly horka, exantém, bolesti čelisti a dolních končetin, průjem nebo bolesti hlavy). Nepřiměřené dávky mohou v důsledku srdečního selhání při vysokém srdečním výdeji způsobovat slabost a únavu.⁶¹ Dalšími riziky spojenými s po­dáváním epoprostenolu je infekce centrálního žilního katétru a sepse nebo rebound fenomén PH vyvolaný náhlým přerušení infuze. Ten může vést až k smrti pacienta. Tříleté pře­žití pacientů s IPAH léčených epoprostenolem je 63 %.^53,54

Treprostinil je analog prostacyklinu­ s delším poločasem účinku (3–4 h) než epoprostenol a na rozdíl od něj je stabilní i při pokojové teplotě. Tyto vlastnosti umožňují jeho podávání buď intravenózně (schváleno 2004), nebo dávkovačem do tenkého katétru zavedeného subkutánně (schváleno 2002). Oba způsoby podání u pacientů ve funkční třídě WHO III nebo IV zlepšují výsledky v testu šesti­minutovou chůzí, tj. prodlužují ušlou vzdálenost.^62,63 Z pacientů s IPAH ­lé­čených treprostinilem podávaným sub­kutánně v monoterapii přežívá 71 % déle než tři roky.⁶⁴ Účinnost treprostinilu aplikovaného intrave­nózně je podobná jako u epoprostenolu, avšak studie, která by srovnávala délku přežití, dosud chybí.

Nežádoucí účinky treprostinilu jsou podobné jako u epoprostenolu. Dávku treprostinilu podanou subkutánně často limituje silná bolest v místě infuze. Tato okolnost může relativně snižovat jeho účinnost (která je přímo úměrná dávce), což se projeví kratší vzdáleností v šestiminutovém testu chůzí. V současné době již probíhají studie, které hodnotí účinnost treprostinilu podá­vaného per os nebo inhalačně. Většina pacientů léčených epoprostenolem může být převedena na intravenózní treprostinil, aniž se změní výsledek testu chůze.⁶⁵ Jeho dávka však musí být vyšší.

V roce 2004 FDA schválil inhalační analog prostacyklinu iloprost. Bylo zjištěno, že tento preparát u pacientů s PAH zlepšuje fyzickou výkonnost i hemodynamické parametry. V randomizované, placebem kontrolované studii, která probíhala 12 týdnů, bylo zjištěno, že u pacientů se symptomatickou IPAH, sekundární PAH s onemocněním pojiva, dále u pacientů, kteří užívají léky snižujících chuť k jídlu a u pacientů s plicní hyper­tenzí vzniklé v důsledku neřešitelné chro­nické trombo­embolie, zvýšil iloprost v porovnání s placebem u všech 207 zařazených pacientů vzdálenost dosaženou při šestiminutové chůzi v průměru o 36 metrů. Bylo také zjištěno, že podává­ní iloprostu vedlo k dlouhodobému zlepšení fyzické vý­konnosti a hemo­dynamických pa­rametrů. Uží­vání in­halačního vazodilatancia by mohlo teoreticky zlepšit poměr ventilace-perfuze.⁶⁷

Mezi nežádoucí účinky iloprostu patří návaly horka, bolesti hlavy a kašel. Účinek iloprostu je krátko­dobý, což může snížit jeho účinnost – pacienti musejí inhalovat 6–9krát denně po dobu 10 minut.

Antagonisté endotelinových receptorů

Endotelin-1 působí vazokonstrikci v plicním řečišti a stimuluje proliferaci buněk hladkého svalstva a fib­ro­blastů účinkem na subtypy A a B endotelinového receptoru. U pacientů s PAH jsou hodnoty endotelinu-1 zvýšeny a korelují se závažností onemocnění.

Bosentan je perorální duální antagonista endotelinových receptorů, jehož podání zvyšuje u pacientů s PAH fyzickou výkonnost, zlepšuje kvalitu života a hemodynamické parametry a zpomaluje progresi klinických příznaků.^68,69 Dvouleté přežití pacientů s IPAH, jimž byl bosentan podán jako lék první volby, se pohybuje v rozmezí 87–89 %.^70,71 Bosentan byl schválen FDA pro léčbu pacientů s PAH ve funkční skupině WHO III a IV v roce 2001. Nežádoucími účinky bosentanu jsou návaly horka, edémy, kongesce nosní sliznice, teratogenní účinky a mírná anémie. Přibliž­ně u 10 % pacientů dochází ke zvýšení hodnot aminotransferáz v zá­vislosti na dávce. U pacientů, kteří užívají bo­sentan, by měly být proto jednou měsíčně kontrolovány hodnoty jaterních enzymů. Byly popsány interakce bosentanu s glibenclamidem, cyklosporinem, estrogenovými perorálními kontraceptivy a sildenafilem.

Dalším antagonistou endotelinového receptoru, který má relativní selektivitu pro subtyp A tohoto receptoru, je ambrisentan. Pro terapii pacientů s PAH byl schválen FDA v roce 2007. Bylo prokázáno, že zmírňuje příznaky onemocnění, zvyšuje fyzickou výkonnost a zlepšuje hemodynamické parametry.⁷² Vyvolává však také návaly horky, edémy, kongesci nosní sliznice a je teratogenní. Ke zvýšení jaterních enzymů dochází vzácněji, přesto je třeba pravidelná měsíční kontrola jaterních testů.⁷³

Inhibitory fosfodiesterázy 5

Sildenafil je velmi silný a vysoce specifický inhibitor PDE5, který byl původně vyvinut k terapii pacientů s erektilní dysfunkcí. U pacientů s PAH (schválen 2005) zmírňuje její příznaky a zvyšuje fyzickou výkonnost.⁷⁴ Mezi nežádoucí účinky spojené s jeho užíváním patří bolesti hlavy, návaly horka, dyspepsie, kongesce nosní sliznice a epistaxe. Pacientům léčeným sildenafilem by se neměly současně podávat nitráty. Obě látky mají aditivní účinek, což může vést k těžké systémové hypotenzi.

U pacientů s PAH probíhají v současné době studie zkoumající účinky dalších inhibitorů PDE5 (např. ta­dalafilu). Stále také pokračuje hodnocení možného přínosu sildenafilu pro pacienty se srdečním selháním s normální ejekční frakcí a s plicní hypertenzí nebo bez ní.

Směrnice pro farmakologickou léčbu

S tím, jak roste počet dostupných farmak, zvyšuje se i potřeba správného rozhodnutí, kdy a jaký preparát použít. Přestože doposud nebyly provedeny srovnávací studie jednotlivých preparátů, panuje mezi vědci a klinickými lékaři shoda v tom, že pacienti s pokročilou formou PAH by měli být iniciálně léčeni parenterálně podávanými analogy prostacyklinu, zvláště při selhávání pravé komory.

Obrázek 3 znázorňuje algoritmus farmakologické léčby PAH v závislosti na závažnosti onemocnění.⁵ U pa­cientů s mírnou či středně po­kročilou formou PAH (skupina II a III podle WHO) a u pacientů, kterým není potřeba podávat silnější preparáty, by měly být léčivy první volby inhibitory PDE5 nebo antagonisté endotelinových receptorů. Intra­venózní podání analog prostacyklinu by mělo být naopak primárně zvo­leno u pacientů se závažnými příznaky (skupina IV podle WHO) nebo u těch, u nichž dochází při méně agresivní terapii k dalšímu zhoršování klinických příznaků.

Inhalační iloprost nebo subkutánně aplikovaný treprostinil představuje účinnou léčbu prostacyklinovým analogem, avšak bez některých rizik spojených s podáváním kontinuální intravenózní infuze. Inhalační a subkutánní podání je ale méně účinné než parenterální forma a pacienti ho nemusejí tolerovat.

Chirurgická intervence

Pokud po farmakologické léčbě ne­dojde ke zlepšení klinického stavu, měla by být zvážena chirurgická in­tervence (transplantace plic nebo ba­lonková atrioseptostomie). Při zahájení infuzí s prostacyklinovým ana­logem by měla být s ohledem na dlouhou čekací dobu také zvážena mož­nost transplantace plic.

U pacientů s pokročilým selháním pravé komory, u nichž farmakologická léčba nevedla ke zlepšení stavu, ale jejichž saturace arteriální krve kyslíkem je v přijatelných mezích, by měla být zvážena indikace perkutánní balonkové atrioseptostomie.

Současné léčebné postupy

Přesto, že v současné době máme k dispozici několik účinných léčebných postupů, stále se vyskytují klinické situace, na které jednoznačný „návod“ nemáme. U závažně nemocných je však i přes nedostatek ověřených údajů nutné zahájit účinnou terapii neodkladně.

Angina pectoris

Hlavním příznakem pacientů s PAH je námahová dušnost. Přibližně u jedné třetiny takto nemocných se v průběhu jejich onemocnění dále projeví také angina pectoris. Ke vzniku anginy pectoris dochází především v dů­sledku: 1) vzrůstajícího napětí ve stěně pravé komory, což vede ke zvýšené spotřebě kyslíku myokardem; 2) závažného zvýšení systolického tlaku v pravé komoře, což vede ke snížení tlakového gradientu mezi pravou koronární arterií probíhající epikardem a subendokardiální oblastí, až nakonec ke snížení koronárního průtoku; 3) z toho plynoucího rozvoje ischemické choroby srdeční; 4) v dů­sledku útlaku levé koronární arterie dilatovanou plicnicí.^77-81

Každý z těchto stavů je třeba posoudit samostatně a rozhodnout, zda přímá intervence může zlepšit příznaky a zabránit fatálním komplikacím. Dochází-li například k útlaku levé koronární arterie, je velmi účinným postupem perkutánní koronární intervence (PCI).⁸²

Synkopa

Synkopa se podobně jako angina pectoris vyskytuje asi u jedné třetiny pacientů s PAH, častější bývá u dětí než u dospělých. Diagnostika synkopy zařazuje pacienta do WHO funkční třídy IV, což odráží její závažnost. K synkopě může dojít následkem arytmie (včetně supraventrikulární, která by bez současně existující PH neměla takovou klinickou odezvu), systémové vazodilatace⁸³ nebo přechodného významného vzestupu tlaku v plicnici, například při zvýšené fyzické námaze.

Klinický význam mírné formy plicní hypertenze

Jaký klinický význam má pro pacienta hraniční či mírná forma PH? Pro toto onemocnění mohou svědčit dyspnoe nebo zvýšená únavnost. Oba tyto příznaky jsou však nespecifické. Naopak, netypické příznaky mohou znamenat, že změřené hodnoty tlaku v plicnici jsou buď chybné, nebo – jsou-li správné – nevysvětlují existující příznaky. V obou případech je nutné pacienta důkladně vyšetřit. Dušnost u staršího muže s rizikovými faktory pro ICHS tak bude podmíněna spíše anginou pectoris než mírně zvýšeným tlakem v pravé komoře srdeční zjištěným při náhodném echokardiografickém vyšetření.

Hodnota tlaku, která určuje PH (systolický tlak v plicnici [PASP] > 35 mm Hg) je odvozena od populačního průměru a byla stanovena konsensuálně. Na rozdíl od systémové hypertenze nebyl ve studiích tlak v plicnici hodnocen s ohledem na dlouhodobou prognózu a důrazem na to, jaké hodnoty jsou u jinak asymptomatických pacientů závažnější. Starší a obézní pacienti mívají systolický tlak v plicnici změřený echokardiograficky spíše vyšší.⁸⁴ Klinický význam PASP je proto nejasný.

I při pouhém podezření na mírnou PH by měl být pacient důkladně fyzikálně vyšetřen, včetně rentgenového snímku srdce a plic (zvýraznění hilových cév), elektrokardiografického vyšetření (odklon srdeční osy doprava nebo hypertrofie pravé ko­mory) a echokardiografického vyšetření (zvětšení pravostranných srdečních oddílů nebo snížená funkce pravé komory). Ani nepřítomnost výše uvedených nálezů však ještě mírnou formu nebo počínající plicní vaskulární onemocnění nevylučuje.

U symptomatických pacientů, u nichž výše uvedená vyšetření ne­prokázala PH, je nutné provést také pravostrannou srdeční katetrizaci. Jsou-li klidové plicnicové tlaky v me­zích normy, měla by být katetrizace provedena při zátěži.

U asymptomatických pacientů s prokázanou PH a nízkým rizikem se doporučuje spíše konzervativní postup s pravidelnou echokardiografickou kontrolou každé tři měsíce. Jestliže PH přetrvává, je nutné hledat její příčinu. U asymptomatických pacientů s katetrizačně prokázanou mírnou formou PH a u pacientů s nevýznamnými nebo netypickými příznaky však žádná ze současných forem terapie nepřináší s ohledem na poměr rizika a přínosu a ceny a přínosu uspokojivé výsledky.

Fyzická zátěž

Klinický význam PH projevující se jen při fyzické zátěži zůstává stále nejasný. Významné zvýšení plicní arteriální rezistence a tlaku v plicnici podmíněné fyzickou zátěží může být u jedinců, kteří mají v klidu normální plicnicové tlaky a jsou asymptomatičtí, příčinou funkčního omezení. Není však jasné, zda zvýrazněná hemodynamická odpověď na zátěž, ať již doprovázená příznaky či ne, představuje časné varovné znamení rozvíjející se PH.

Obtížné chápání klinického významu námahové PH spočívá také v tom, že doposud nebyla stanovena hranice mezi normální a abnormální reakcí na zátěž. Jestliže však při zátěži vý­znamně vzroste tlak v plicnici, jde o jasnou patologii, která svědčí o ne­schopnosti velkokapacitního plicního řečiště reagovat na zvýšený průtok krve. PH je i při fyzické námaze definována jako mPAP > 35 mm Hg při současně nezvýšeném tlaku v zaklínění. Účastníci posledního IV. světového symposia věnovaného PH, které se konalo v únoru 2008, se shodli na tom, že o hodnotě mPAP se v současné době ví stále příliš málo, než aby mohla být mezi jeho normální a patologickou hodnotou určena jasná hranice. Definice námahové PAH tak nebyla doposud formulována.

Ačkoli tedy pojem námahová PAH stále nemá jasnou definici, mírná zátěž spojená s dechovou rehabilitací a cvičením jako součástí terapie při­náší pacientům prospěch. De­cho­vá re­habilitace a cvičení vedly spolu s účelnou farmakologickou ­léčbu během 15 týdnů ke zvýšení vzdá­lenosti v šestiminutovém testu chůzí o 111 m a ke zlepšení ostatních ukazatelů tolerance zátěže a kvality ži­vota.⁸⁵

Přesnost hemodynamického vyšetření

Měřítkem terapeutického úspěchu je míra proměny ukazatele závažnosti onemocnění během léčby. V souboru pacientů zařazených do klinických studiích bylo často měřítkem účinnosti farmakologické léčby zlepšení dosažené v šestiminutovém testu chůzí. V porovnání s pacienty, jimž bylo podáváno placebo, byla vzdá­lenost u léčených pacientů delší o 16–50 metrů. Stále však není jasné, zda toto zlepšení po třech měsících terapie znamená zásadní prognostický přínos. Pro posouzení úspěšnosti léčby je třeba vzít v úvahu následující okolnosti: je změna ve vzdálenosti v testu chůze větší než náhodné variace při opakování tohoto testu, odpovídá změna v dosažené vzdálenosti změnám dalších parametrů onemocnění, vnímá sám pacient tuto změnu jako významnou, je tato změna sou­čás­tí dlouhodobého pozitivního tren­du­, a nemají na dosaženou vzdá­le­nost vliv faktory, které s one­moc­něním­ nesouvisejí (např. ortopedická omezení)? Všechny tyto okolnosti pak musejí být při závěrečném ­hodnocení účinnosti léčby brány v úvahu.

Součástí kontinuálního sledování účinnosti terapie u pacientů s PAH jsou pravidelná neinvazivní i invazivní vyšetření. Přesto, že odhad hodnoty PASP při neinvazivních vyšetřeních velmi dobře koreluje s hodnotami získanými srdeční katetrizací,⁸⁶ mo­hou být u jednotlivých pacientů mezi oběma hodnotami značné rozdíly. Lékař proto musí vždy posoudit, do jaké míry dva rozdílné výsledky získa­né dvěma echokardiografickými vy­šetřeními doopravdy odrážejí úspěš­­nou terapii. Ke spolehlivému výpočtu hodnoty PASP pomocí dopplerovské echokardiografie je ne­zbytné správně zachytit vrcholovou rychlost proudu krve při trikuspidální regurgitaci a správně odhadnout tlak v pravé síni.

Obecně platí, že naměřená hodnota PASP by měla být chápána vždy v určitém pravděpodobném rozmezí plus minus 5 mm Hg. V praxi to znamená, že dvě hodnoty, které se neliší o více než 10 mm Hg, mohou být považovány za identické. Diagnózu PH může také ovlivnit přesnost odhadu tlaku v pravé síni. V případě ste­nózy plicnicové chlopně navíc nelze na základě znalosti systolického tlaku v pravé komoře usuzovat na systolický tlak v plicnici, v tomto případě musí být brán v úvahu gradient na této chlopni.

Přesto, že je pravostranná srdeční katetrizace považována za suverénní metodu k měření plicní hemodynamiky, je třeba její výsledky interpretovat uvážlivě. Při krátkodobých kontinuálních měřeních se katétrem mě­řený plicnicový tlak může významně měnit i bez jakýchkoli intervencí. Tato krátká kontrolní měření v intervalech měsíců či let přinášejí riziko superponování odchylek přirozených variací (stejně jako přechodných vlivů hydratace či strachu) na skutečné změny způsobené progresí onemocnění či terapií. K nepřesnostem měření mohou také přispívat technické chyby, např. nepřesná poloha katétru (vedoucí k nepřesné hodnotě PCWP), stanovování hodnoty srdečního vý­deje termodilucí při trikuspidální regurgitaci nebo intrakardiálním zkra­­tu, anebo vyšetřování hyperhydratovaného či dehydratovaného pacienta.

Problémy při sledování pacientů způsobené nepřesnostmi v měření a ne­pravidelnými kontrolami vedly k návrhu trvalého kontinuálního hemodynamického sledování pacientů, díky němuž lze získat spolehlivější údaje o trendech a reakcích plicní hemodynamiky v průběhu času, a tak umožnit přesnější závěry. Hodnocení vývoje onemocnění by mělo vždy zahrnovat všechny informace o stavu pacienta, nejen řadu čísel z hemo­dynamického profilu, byť získaného invazivním měřením. Tento soubor informací by měl obsahovat příznaky onemocnění, nálezy fyzikálního vy­šetření, řádné zhodnocení funkční kapacity plic, typické morfologické znaky, zhodnocení funkce pravé ko­mory a stanovení hodnoty BNP. Využití těchto informací pro náležitou léčbu ukazuje obrázek 3.

Nepřiměřená plicní hypertenze

Plicní hypertenze bývá často spojena s dalšími onemocněními, mezi něž patří onemocněními levého srdce, různá plicní postižení a poruchy spánku. U těchto onemocnění mívá PH zpravidla mírnou formu a pro prognózu pacienta a jeho příznaky je rozhodující jeho základní onemocnění. V některých případech je ale závažnost PH větší, než by se očekávalo. PH, která neodpovídá předpokládanému mechanismu a příčině vzniku, tak může být považována za sa­mostatné onemocnění nebo za mimo­řádnou odpověď na vyvolávající podnět. Otázkou zůstává, zda se tedy nejedná o pacienty s určitou variací PH a zda by měli být léčeni s ohledem na možnou primární vaskulopatii. Léčba těchto pacientů je často zaměřena na ovlivnění plicního vaskulárního řečiště, ačkoli údaje, které by potvrdily účinnost tohoto postupu, chybějí. Tento ryze empi­ric­ký přístup je s ohledem na absen­ci jiných terapeutických možností ospra­vedlnitelný. Léčba však musí být vedena velmi obezřetně a pacienti musejí být pečlivě sledováni, včetně výskytu možných nežádoucích účinků. Jasno do celé věci by mohla vnést až analýza registrů pacientů a výsledky právě probíhajících klinických studií s novými přípravky.

Těhotenství

Těhotenství představuje pro ženu s PAH a její plod velmi vysoké riziko. Takto nemocné ženy by se měly chránit před otěhotněním sterilizací či dvojitou antikoncepcí. Bylo zjištěno, že u žen s PAH navozují perorální kontraceptiva trombofilní stav, zvýšené nebezpečí tromboembolické ne­moci, zejména při současném podávání antikoagulancií, nebylo však jasně prokázáno.⁸⁹

Jaká farmakologická léčba je nejlepší?

Doposud bylo publikováno jen málo studií, které by srovnávaly jednotlivé preparáty či skupiny látek, které se užívají při léčbě pacientů s PAH. Účinnost těchto farmak se posuzuje převážně na základě klinické praxe a ukazuje se, že koreluje s komplexností a invazivitou postupů. Zkušení kliničtí lékaři, kteří v letech 1996 až 2001 léčili pacienty epoprostenolem, v té době jedinou látkou schválenou FDA k terapii PAH, vzpomínají na toto období jako na „zlatý věk“ léčby. I přes složitost terapie, nežádoucí účinky, možná rizika a vysoké náklady byl tento preparát spojen s vý­znamným subjektivním i objektivním zlepšením příznaků a zvýšením fyzické výkonnosti. Dostupnost alternativ, zvláště pak perorálních přípravků, jejichž užívání je jednodušší jak pro pacienty, tak lékaře, znamená, že lékaři musejí při výběru vhodného preparátu pečlivě zvažovat nejen jeho účinnost, ale i pohodlí pro pacienta. Volba vhodné terapie tak vyžaduje zvážení širších souvislostí včetně přání pacienta. V každém případě by však pacient měl být v plné míře informován o očekávaných výsledcích léčby jednotlivými preparáty.

Kombinace přípravků

U většiny pacientů nelze terapeutického cíle nedosáhnou pouhou monoterapií. Velmi výhodná je kombinace přípravků, protože každá ze tří skupin léčiv schválených FDA k terapii PAH ovlivňuje jiný mechanismus ve­doucí k rozvoji PAH. Z tohoto důvodu dvoj- či vícekombinace přináší silnější účinek a umožňuje snížit dávkování jednotlivých preparátů tak, aby se neprojevovaly jejich ne­žá­doucí účinky.⁹⁰ V několika doposud provedených studiích byly zkou­mány různé kombinace příprav­ků­ a k dispozici máme řadu empi­­rických dat týka­jících se dvoj- a trojkombinací pre­parátů. Ve studii ­BREATHE-2 (Com­bination of Bosentan with Epoprostenol in Pulmonary Arterial Hypertension), malé randomizované studii,⁹¹ do které bylo zařazeno 33 pacientů, bylo 22 léčeno kombinací epoprostenolu a bosentanu a 11 pacientům by podáván epoprostenol a placebo. V první skupině pacientů došlo k vý­znamnému zlepšení hemodynamiky, avšak tento trend nebyl statisticky významný. V této malé studii se však ani v jedné skupině nepodařilo prokázat zvýšení fyzické výkonnosti pacientů.⁹¹

Ve studii STEP⁹² (Iloprost Inhalation Solution, Safety and Pilot Efficacy­ trial in Combination With Bosentan for Evaluatuion in Pulmonary Arterial Hypertension) vedlo přidání iloprostu ke stávající terapii bosentanem u 34 pacientů s PAH k prodloužení vzdálenosti v testu šesti­minutovou chůzí, ke zvýšení fyzické vý­konnosti a zpomalení progrese onemocnění ve srovnání se 33 pacienty, u nichž bylo k bosentanu přidáno placebo. Tato studie nezkoumala efekt prosté záměny bosentanu iloprostem.

Do randomizované studie PACES-1⁹³ (Pulomonary Arterial Hypertension Combination Study of Epoprostenol and Sildenafil) bylo zařazeno 267 pacientů s PAH, kteří byli léčeni neměnnou dávkou epoprostenolu, k níž byl přidán buď sildenafil, nebo placebo. U pacientů léčených kombina­cí epoprostenolu a sildenafilu došlo po 16 týdnech k významnému pro­dlou­žení vzdálenosti v testu chůzí. Do ran­domizované studie TRIUMPH-1⁹⁴ (Treprostinil Sodium Inhalation Used in the Management of Pulmonary Areterial Hypertension) bylo zařazeno 235 pacientů s PAH, jimž byl k terapii bosentanem nebo sildenafilem přidán inhalační treprostinil nebo placebo. U pacientů léčených kombinací bosentanu nebo sildenafilu a treprostinilu došlo k významnějšímu prodloužení vzdálenosti v testu šestiminutovou chůzí než u těch, kteří byli léčeni kombinací bosentanu nebo sildenafilu a placeba. Malé ne­randomizované studie dále prokázaly, že přidání sildenafilu k subkutánnímu treprostinilu⁹⁵ anebo bosentanu⁹⁶ může u pacientů s PAH zlepšit jejich fyzickou výkonnost.

V současné době probíhají studie hodnotící účinek kombinace bosentan plus sildenafil (COMPASS), ta­dalafil plus bosentan (část studie PHIRST) a iloprost plus sildenafil (VISION). V placebem kontrolované studii FREEDOM-C nevedlo přidání perorálního treprostinilu k sildena­filu nebo bosentanu nebo k oběma k výraznému prodloužení vzdálenosti­ v testu šestiminutovou chůzí oproti placebu.⁹⁷

Hodnocení účinnosti terapie

Jelikož se léčebné postupy mohou měnit a doplňovat, k posouzení účinnosti terapie by měli být pacienti velmi pečlivě sledováni. V jedné z provedených studii byla zkoumána systematická úprava léčby na základě dosažení předem stanovených léčebných cílů.⁹⁸ Strategie postupného zvyšování útočnosti léčby na podkladě předem stanovených kritérií začíná podáním bosentanu, následně přidáním sildenafilu, dále pak inhalační formy iloprostu a nakonec jeho intravenózní formy. Není-li takto agresivní kombinovaná léčba úspěšná, je pacient indikován k transplantaci plic. Tento postup přinesl lepší výsledky v přežití pacientů, snížil se počet pacientů indikovaných k transplantace plic a bylo možno omezit i podávání intravenózních analogů prostacyklinu více, než se očekávalo a předpokládalo.⁹⁸ Potřeba systematického vyhodnocování výsledků terapie je pádným důvodem, proč by tito pacienti měli být léčeni zku­šeným zdravotnickým personálem ve specia­lizovaných centrech vyššího typu.⁹⁴

Výdaje na léčbu a rozsah zdravotního pojištění

Pohled na terapii pacientů s PH je složitý a skličující, především pro velmi vysoké náklady. Roční výdaje na jednoho pacienta se mohou pohybovat přibližně od 12 000 USD za sildenafil až po více než 100 000 USD za parenterální analoga prostacyklinu. Přesto, že se PH vyskytuje v porovnání například s ischemickou chorobou srdeční nebo chronickým srdečním selháním nesrovnatelně méně často, takto vysoké náklady představují obrovskou zátěž nejen pro jednotlivé pacienty, ale i pro zdravotní pojišťovny­ a společnost jako celek. Rozhodující část vedení léčby pacientů s PH tak představuje vypořádání se s pře­káž­kami spojenými s úhradou za léčbu.

Léčba sildenafilem představuje zvláš­tě jedinečnou výzvu. Ačkoli je sildenafil schválen pro užívání v dávce 20 mg třikrát denně, vyšší dávka může mít u některých pacientů lepší účinek. Zdravotní pojišťovny však mohou tyto vyšší dávky považovat za tzv. „off-label“ podání a jejich podávání nezaplatit. Je zajímavé, že vyšší dávky mohou stát stejně, pokud je sildenafil předepsán ne jako Revatio, ale jako Viagra (100 mg 3´ denně), která je však schválena pouze pro léčbu erektilní dysfunkce. Přestože jsou tyto preparáty identické a jsou vyráběny i stejnou farmaceutickou firmou (Pfizer, New York, NY), zdravotnické programy včetně Medicare nehradí podání Viagry pacientům s PH.

Politika zdravotního pojištění tak vede k nedůstojné a nepříjemné situaci, kdy je, co se týče úhrady za zdravotní péči, muž s erektilní dysfunkcí ve výhodě oproti mladé ženě s život ohrožující PH. Jednotlivé případy, kdy je úhrada pacientům s PH nakonec přiznána, nezmírňují tuto nerovnost a nespravedlnost takové lékové politiky. Nápravě tohoto stavu je v současné době věnováno velké úsilí.

Kdo by měl pacienty s plicní arteriální hypertenzí léčit?

Plicní arteriální hypertenze je komp­lexní onemocnění vyžadující komp­lexní terapii. Z mnoha důvodů může být farmakologická léčba pacientů s PAH přirovnána k léčbě onkologických pacientů. Jelikož PAH může být způsobena poruchou angiogeneze, může být za neoplastický proces také považována. Terapie onkologických pacientů je obvykle vedena týmem specialistů ve specializovaných centrech, ve kterých se kromě individualizované léčby provádí také dispenzarizace a klinický výzkum. I pacienti s PAH by měli být léčeni v podobně specializovaných centrech, kde multidisciplinární tým lékařů a ostatních zdravotnických pracovníků může uplatnit svoje zkušenosti a zajistit optimální péči o tyto pacienty. Pro úspěšnou terapii má zcela zásadní význam včasné odeslání pacientů ošetřujícím lékařem do takových center.

Cesty vedoucí k pochopení plicní hypertenze

Plicní arteriální hypertenze v 21. století

Rozpoznání a diagnostika PAH bývají často opožděné, neboť její podstatě dosud zcela nerozumíme. Léčba pacientů s PAH je stále jen paliativní a hodnocení výsledků léčby a úprava terapie jsou velmi obtížné. Velké množství pacientů s PAH stále zůstává bez možnosti terapie, včetně pacientů v rozvojových zemích, u nichž se v důsledku infekce schisostomiemi rozvíjí sekundární forma PH. Pro správnou diagnostiku PH je nutné, aby na ni lékaři i pacienti na základě určitých příznaků mysleli. Na zlepšení znalostí a povědomí o PH byly již vynaloženy značné prostředky. Zá­kladním pilířem tohoto úsilí bylo založení Asociace pro plicní hypertenzi (Pulmonary Hypertension Asso­ciation), která sdružuje vědecké pracovníky, lékaře, pacienty, zástupce farmaceutických společností a spe­cializovaných lékáren. Tato organizace organizuje vzdělávací programy, ­fi­nancuje výzkum, webové stránky a kon­ference ve snaze podpořit a zlep­šit znalosti a povědomí o této chorobě. V průběhu posledních deseti let se PH stává stále významnějším tématem diskutovaným na mezi­národních setkáních nejrůznějších od­borných pracovních skupin.

Ačkoli nové poznatky o plicní hypertenzi směřují především mezi internisty, pneumology, kardiology a revmatology, na jejichž erudici spočívá včasné rozpoznání a správná diagnostika tohoto onemocnění, je stále více zřejmé, že dispenzarizace a účinná terapie by měla být soustředěna do specializovaných center. Tato centra jsou se svým zkušeným personálem nejlépe vybavena pro zvládání složitých logistických a klinických problémů spojených s dlouhodobou péčí o pacienty s PAH, která je v mnohém podobná léčbě pacientů s maligním onemocněním.

Hlavní snahou i nadále zůstává stanovení nejlepších a klinicky nejvhodnějších způsobů, jak vést dispenzarizaci pacientů s plicní arteriální hypertenzí. Doposud byly hlavními ukazateli účinnosti léčby a vývoje choroby symptomatologie a fyzická výkonnost. Zhodnocení hemodynamiky však nepřispívá k určení prognózy a často ani neodpovídá příznakům. Její znalost je však v procesu porozumění patofyziologii onemocnění a správné diagnostice naprosto zásadní. Tato ambivalence může být částečně dána určitou nejednoznačností výsledků neinvazivního hodnocení plicní hemodynamiky (echokardiograficky) a relativně malým počtem invazivních vyšetření (pravostranná srdeční katetrizace).

Jsou zkoumány způsoby, jak lépe porozumět plicní hemodynamice u pa­cientů s PH. Naše znalosti by mohly pomoci rozšířit implantabilní hemodynamické monitory a mohly by pomoci odhalit i odpovědi pacientů na zavedenou léčbu.⁸⁸ Zhodnocení funkce pravé komory a vztahu mezi pravou komorou a cévním systémem by mělo zlepšit porozumění vztahu hemodynamiky a klinických projevů v patofyziologii plicní hypertenze.⁹⁹

S tím, jak vzrůstá počet terapeu­tických možností, může být problém vybrat pro konkrétního pacienta ­konkrétní léčebný postup. Mezi takto­ ­„problémové“ pacienty patří pacienti s IPAH, sekundární PAH nebo pacienti s PAH se zvýšeným plicním venózním tlakem. Za účelem studia demografie PAH a hodnocení výsledků léčby různými kombinacemi farmak jsou zakládány rozsáhlé registry pacientů.^100,101

Léčba ovlivňující ostatní patobiologické mechanismy

V současnosti používaná léčba je namířena proti třem doposud známým patobiologickým mechanismům, které vedou ke vzniku onemocnění a jeho progresi (viz obr. 1) Mohou však existovat i další mechanismy, které hrají v patofyziologii plicní hypertenze svou roli a které mohou výsledky terapie ovlivňovat. Mnohé z těchto potenciálních mechanismů jsou buď zvažovány pro klinické studie nebo jsou již aktivně zkoumány (tab. 3).

Shrnutí

V průběhu posledního desetiletí se klinické vnímání plicní arteriální hypertenze změnilo od vzácné nevyléčitelné choroby k méně vzácnému syndromu, který může být součástí řady klinických stavů, a který lze účinně léčit. Jeho léčba vede ke zmírnění příznaků a k prodloužení života pacientů. Pokroky v pochopení me­chanismů, klinických projevů a přirozeného vývoje PAH, stejně jako léčby se neustále zdokonalují. Zcela zásadním však zůstává včasné rozpoznání a posouzení PAH a zahájení účinné terapie vycházející z klinických protokolů ve specializovaných centrech.

Pulmonary hypertension: diagnosis and management n Mayo Clin Proc 2009;84:
191–207.

Literatura 1.část seznamu

1. Humbert M. Update in pulmonary arterial hypertension 2007. Am J Respir Crit Care Med 2008;177(6):574–579.

2. Chin KM, Rubin LJ. Pulmonary arterial hypertension [published correction appears in J Am Coll Cardiol. 2008 Jul 8;52(2):169]. J Am Coll Cardiol 2008;51(16):1527–1538.

3. Taichman DB, Mandel J. Epidemiology of pulmonary arterial hypertension. Clin Chest Med 2007;28(1):1–22.

4. Rabinovitch M. Pathobiology of pulmonary hypertension. Annu Rev Pathol 2007;2:369–399.

5. McLaughlin VV, McGoon MD. Pulmonary arterial hypertension. Circulation 2006;114(13):1417–1431.

6. Newman JH, Fanburg BL, Archer SL, et al. Pulmonary arterial hypertension: future directions: report of a National Heart, Lung and Blood Institute/Office of Rare Diseases Workshop. Circulation 2004;109(24):2947–2952.

7. McLaughlin VV, Presberg KW, Doyle RL, et al. Prognosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004;126(1 suppl):78S–92S.

8. McGoon M, Gutterman D, Steen V, et al. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004;126(suppl 1):14S–34S.

9. Galiè N, Torbicki A, Barst R, et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension: the Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004;25(24):2243–2278.

10. Badesch DB, Abman SH, Ahearn GS, et al. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004;126(suppl 1):35S–62S.

11. Voelkel NF, Cool C. Pathology of pulmonary hypertension. Cardiol Clin 2004;22(3):343–351.

12. McLoughlin P, Hyvelin JM, Howell K. Pulmonary hypertension [letter]. N Engl J Med 2005;352(4):418–419.

13. Newman JH. Pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2005 Nov;172(9):1072–1077. Epub 2005 Jun 30.

14. Badesch DB, Abman SH, Simonneau G, Rubin LJ, McLaughlin VV. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: updated ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2007;131(6):1917–1928.

15. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intern Med 1987;107(2):216–223.

16. Lane KB, Machado RD, Pauciulo MW, et al; International PPH Consortium. Heterozygous germline mutations in BMPR2, encoding a TGF-β receptor, cause familial primary pulmonary hypertension [letter]. Nat Genet 2000;26(1):81–84.

17. Deng Z, Morse JH, Slager SL, et al. Familial primary pulmonary hypertension (gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor-II gene. Am J Hum Genet 2000 Sep;67(3):737–744. Epub 2000 Jul 20.

18. Newman JH, Trembath RC, Morse JA, et al. Genetic basis of pulmonary arterial hypertension: current understanding and future directions. J Am Coll Cardiol 2004;43(12, suppl S):33S–39S.

19. Loyd JE, Butler MG, Foroud TM, Conneally PM, Phillips JA III, Newman JH. Genetic anticipation and abnormal gender ratio at birth in familial primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1995;152(1):93–97.

20. Trembath RC, Thomson JR, Machado RD, et al. Clinical and molecular genetic features of pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med 2001;345(5):325–334.

21. Harrison RE, Flanagan JA, Sankelo M, et al. Molecular and functional analysis identifies ALK-1 as the predominant cause of pulmonary hypertension related to hereditary haemorrhagic telangiectasia [published correction appears in J Med Genet 2004;41(7):576]. J Med Genet 2003;40(12):865–871.

22. Eddahibi S, Humbert M, Fadel E, et al. Hyperplasia of pulmonary artery smooth muscle cells is causally related to overexpression of the serotonin transporter in primary pulmonary hypertension. Chest 2002;121(3)(suppl):97S–98S.

23. Marcos E, Fadel E, Sanchez O, et al. Serotonin-induced smooth muscle hyperplasia in various forms of human pulmonary hypertension. Circ Res 2004 May 14;94(9):1263–1270. Epub 2004 Apr 1.

24. Eddahibi S, Humbert M, Fadel E, et al. Serotonin transporter overexpression is responsible for pulmonary artery smooth muscle hyperplasia in primary pulmonary hypertension. J Clin Invest 2001;108(8):1141–1150.

25. Christman BW, McPherson CD, Newman JH, et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992;327(2):70–75.

26. Cacoub P, Dorent R, Maistre G, et al. Endothelin- 1 in primary pulmonary hypertension and the Eisenmenger syndrome. Am J Cardiol 1993;71(5):448–450.

27. Langleben D, Dupuis J, Hirsch A, et al. Pulmonary endothelin-1 clearance in human pulmonary arterial hypertension. Chest 2005;128(6)(suppl):622S.

28. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patie