Spánek a jeho nejčastější poruchy

souhrn



Článek shrnuje nejnovější poznatky o třech nejčastěji se vyskytujících spánkových onemocněních: nespavosti, obstrukční spánkové apnoe a syndromu neklidných nohou. nespavost je nejčastější porucha spánku vůbec. Z hlediska délky trvání rozdělujeme insomnie na akutní a chronické, chronické dále dělíme na primární (25 % chronických insomnií) a sekundární (75 %; psychiatrická, vážná somatická onemocnění). léčbu volíme dle typu insomnie: u akutní je indikována krátkodobá farmakoterapie, lékem volby jsou pak hypnotika iii. generace. U primární chronické insomnie je indikována zejména psychoterapie. obstrukční spánková apnoe je nejčastější porucha ventilace ve spánku a jedno z nejčastějších spánkových onemocnění. Jedná se o opakované epizody obstrukce horních cest dýchacích ve spánku, projevující se jako bezdeší, většinou doprovázené poklesem saturace kyslíkem. Spánková apnoe má řadu metabolicko‑endokrinních konsekvencí. léčba probíhá kontinuálním přetlakem v dýchacích cestách nebo operačně, méně často pomocí ortodontických pomůcek. Syndrom neklidných nohou je poměrně častá porucha, v mnoha případech však zůstává nediagnostikována. Je typická primárně motorickým neklidem v dolních končetinách, který se dostavuje nebo stupňuje v klidu a zejména večer. motorická aktivita poskytuje krátkodobě úlevu. porucha prodlužuje dobu usínání a narušuje spánek. lékem volby je l‑dopa nebo dopaminergní agonisté.



Klíčová slova: spánek ■ insomnie ■ obstrukční spánková apnoe ■ syndrom neklidných nohou



Summary



The article summarizes contemporary knowledge on three most common sleep disorders: insomnia, obstructive sleep apnea (OSA) and restless legs syndrome (RLS). Insomnia is the most common sleep disorder. Insomnia can be classified as acute (short term) or chronic (constant). Majority of chronic insomnias are of secondary origin (75%; severe somatic or psychiatric conditions). A group of insomnia that cannot be attributed to a medical, psychiatric, or environmental cause is defined as primary insomnia. Shortterm pharmacotherapy is indicated for acute insomnia. Therapy of choice is hypnotics of the third generation. In the primary insomnia psychotherapy is indicated. Obstructive sleep apnea is the most prevalent sleep related breathing disorder. This disorder is characterized by repeated episodes of upper airways occlusion in sleep resulting in oxygen desaturation. Obstructive sleep apnea yields a number of metabolic – endocrine consequences. Standard treatment for OSA is continuous positive airway pressure (CPAP) or surgical approaches, some orthodontic methods are less usual. Restless legs syndrome (RLS) is highly prevalent disorder, but often underdiagnosed. The disease is characterised by complaint of urge to move the legs accompanied by uncomfortable paresthesias. The symptoms are engendered or made worse by rest and are at least partially relived by movements. These symptoms worsen in the evening or at night and affect sleep. Therapy of choice is Ldopa or dopamine agonists.



Key words: sleep ■ insomnia ■ obstructive sleep apnea (oSa) ■ restless legs syndrome (rlS)

Nerušený, dostatečný spánek bývá spolu se zdravou stravou a přiměřenou fyzickou aktivitou pokládán za základ dobrého zdraví. Délka, kterou trávíme ve spánku, se od začátku minulého století zkrátila přibližně o 1,5 hodiny,1 mimoto také stále narůstá počet osob s chronickými poruchami spánku. Doposud není zcela jasné, jaké zdravotní důsledky tato dobrovolná parciální spánková deprivace, kterou život ve společnosti označované jako 7/24, přináší. Nedostatek spánku bývá spojován s poruchami imunitního systému2 a rovněž s některými poruchami metabolismu (obezita, diabetes mellitus 2. typu).3



fyziologie spánku



Lidský spánek můžeme na základě elektrofyziologických metod (EEG – elektroencefalografie, EOG – elektrookulografie, EMG – elektromyografie) rozdělit do dvou, cyklicky se střídajících, základních fází – NREM spánku a REM spánku. NREM spánek se dále dělí dle EEG záznamu na další tři fáze S1–S3, které korelují s hloubkou spánku. Původní dělení NREM spánku na čtyři stadia S1–S4 bylo revidováno a v současnosti rozlišujeme pouze tři NREM spánková stadia. Došlo ke splynutí původních stadií S3 a S4 do jednoho stadia nazývaného S3 – charakteristiku viz dále.



Spánkový cyklus trvá asi 90 minut. Fyziologicky začíná NREM spánkem, stadiem 1 (S1), které trvá pouze několik málo minut. Spánek v S1 je velmi povrchní, mělký, odpovídá přechodu mezi spánkem a bděním. Stadium 2 (S2) je definováno přítomností K-komplexů a spánkových vřetének. Nastupuje po S1 a trvá přibližně 10–25 minut. Ve stadiu S2 je zřetelně vyšší práh probuzení. Mozek zpravidla na vnější podněty reaguje tvorbou K-komplexů. Na rozdíl od spánkových vřetének jsou K-komplexy chápány jako „mikroarousaly“, mikroprobuzení zapříčiněná vnějšími podněty. Traduje se, že název K-komplex pochází z „knock“, klepat, když si výzkumníci na monitoru všimli, že na zaklepání reaguje spící pacient tvorbou K-komplexů. Stadium 2 se v průběhu trvání mění, postupně v EEG záznamu přibývá vysokých delta vln, které pak od určité epochy splňují kritéria stadia 3 (S3). Ve stadiu S3 je v jedné epoše (epocha = 30 s polysomnografického záznamu, kterému se přiřazuje jedno konkrétní spánkové stadium) více než 20 % vysokovoltážních (> 75 µV) vln delta. Proto ho nazýváme spánek pomalých vln – slow wave sleep (SWS). SWS trvá 20 až 40 minut a tato fáze spánku odpovídá stadiu hlubokého spánku. Celý cyklus je ukončen REM spánkem.



REM spánek je definován EEG aktivitou (kdy EEG je podobné bdělému stavu), svalovou atonií (motorika je aktivně tlumena, což je vzhledem k živým snům v této fázi nezbytné) a epizodickými očními pohyby. V REM spánku se odehrávají živé sny. Doba trvání REM fáze je nejkratší (1 až 5 minut) v průběhu prvního spánkového cyklu, v dalších cyklech se prodlužuje a nejdéle trvá v době kolem probuzení. Úměrně tomu je nejvíce hlubokého spánku v prvním spánkovém cyklu a jeho trvání se postupně v dalších cyklech zkracuje. V cyklech kolem probuzení může zcela chybět.



registrace a vyšetřování spánku



Obdobně jako v jiných medicínských oborech je i zde hlavním nástrojem anamnéza. Minimálně u dvou ze tří hlavních nemocí ve spánkové medicíně je dostatečná ke stanovení diagnózy. V běžné anamnéze se zaměřujeme na možnou souvislost se spánkem (farmakologická anamnéza – řada léků ovlivňuje spánek, abúzus – alkohol, ale i káva a jiné povzbuzující nápoje nebo drogy [kokain, pervitin], včetně časového schématu jejich konzumace, pracovní anamnéza – zaměření se na pracovní režim, jeho pravidelnost, případnou práci na směny s přesným časovým rozpisem směn, noční směny apod.). Mimoto odebíráme anamnézu spánkovou, se čtyřmi hlavními body:



1) iniciace spánku,



2) kontinuita spánku,



3) probuzení,



4) úroveň denní bdělosti.



Vnímání spánku a jeho kvalita je děj čistě subjektivní, stejně jako je subjektivní vnímání následné narušené denní bdělosti nebo únavy. Proto se k jejich hodnocení dobře uplatňují subjektivní škály. Jednou z nejčastěji užívaných škál je Epworthská škála spavosti (Epworth Sleepiness Scale = ESS)4 ke kvantifikaci nadměrné denní spavosti (viz tab. 1). Jde o škálu hodnotící globální, celkový stupeň spavosti nezávisle na krátkodobých variacích. Měří tendenci ke „zdřímnutí si“ v osmi různých situacích běžného života.



Známkou nadměrné denní spavosti je skóre ≥ 10 bodů. Pittsburský idnex kvality spánku (Pittsburgh Sleep Quality Index = PSQI)5 měří subjektivní kvalitu spánku jako součet sedmi komponent: spánkové latence, kvality spánku, doby trvání spánku, spánkové efektivity, možných narušení spánku, užívání hypnotik a denního fungování.



Výsledné skóre > 5 bodů značí lehký spánek (tzv. poor sleepers), spánková onemocnění dosahují většinou ≥ 10 bodů. Ke kvantifikaci subjektivní intenzity syndromu neklidných nohou užíváme Mezinárodní škálu RLS (IRLS International Restless Legs Syndrome Study Group Rating Scale).6 Obsahuje deset otázek, které v podstatě zahrnují základní diagnostická kritéria, ale i otázky tykající se kvality života. Velmi podstatnou pomůckou spánkové medicíny je spánkový deník, kam si nemocný zapisuje sledované spánkové parametry za určité časové období.



aktigrafie



Aktigraf je malý přístroj podobný náramkovým hodinkám nošený na nedominantní horní končetině užívaný k záznamu pohybu. Podstatou je měření zrychlení dané intenzity (rozuměj: pohybu). Toto zrychlení je pak vyjádřeno numericky/ graficky jako počet pohybů ve zvoleném intervalu.



Pro aktigrafické měření vycházíme z předpokladu, že spánek se rovná málo pohybu, kdežto v bdělosti je pohybu mnoho. Měření se obvykle provádí minimálně osm dní, nemocný si často současně vede spánkový deník



polysomnografie



Ve spánkové laboratoři je v průběhu noci současně snímána řada parametrů. EEG musí být registrováno minimálně jedním bipolárním svodem, C3 nebo C4, lépe oběma, k referenční elektrodě na ušním lalůčku (A) nebo mastoidu (M). Elektrody jsou umísťovány standardně dle systému 10:20. EOG zaznamenává oční pohyby, kdy hodnotíme například rychlé pohyby očí při REM spánku nebo pomalé oční pohyby při usínání. EMG mm. mentales slouží k hodnocení tonu těchto svalů. Tonus klesá až prakticky vymizí v REM spánku, je rovněž redukován ve stadiu hlubokého spánku. EEG, EOG a EMG mm. mentales jsou třeba k vyhodnocení jednotlivých spánkových stadií. Kromě základních parametrů polysomnografie se ve spánkové laboratoři registruje řada dalších parametrů: proud vzduchu před nosem a ústy, dýchací pohyby hrudníku a břicha, záznam dýchacích zvuků (chrápání), saturace hemoglobinu kyslíkem, EKG, EMG mm. tibiales anteriores (k hodnocení periodických pohybů končetin ve spánku) a videomonitoring pacienta v průběhu noci.



nespavost



Insomnie je definována jako poruchy iniciace a/nebo udržení kontinuity spánku a/nebo dlouhodobě neosvěžující, nekvalitní spánek, projevující se obtížemi v denním fungování, jako jsou únava, nadměrná denní spavost, kognitivní dysfunkce (pozornost, koncentrace, paměť), psychické poruchy (poruchy nálady, nadměrná iritabilita, poruchy motivace, abulie) a také jako nespecifické obtíže (bolesti hlavy, muskuloskeletální obtíže a poruchy funkce gastrointestinálního traktu). Tyto poruchy jsou přítomny i přes adekvátní podmínky ke spánku (čímž vylučujeme špatnou spánkovou hygienu).7 Pro diagnostiku insomnie jsou podstatné problémy v každodenním fungování. Krátké trvání doby spánku bez subjektivních obtíží ukazuje spíše na habituální potřebu krátkého spánku jako variantu normy.



Z hlediska délky trvání rozdělujeme insomnie na akutní a chronické. Arbitrární délka trvání obtíží značící přechod do chronicity je nastavena různě u různých klasifi- kačních systémů: u DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. revize) je to jeden měsíc, u ICSD 2 (International Classification of Sleep Disorders) je to šest měsíců. Chronické insomnie lze dále dělit dle příčiny: 75 % chronických nespavostí provází psychiatrická nebo vážnější somatická onemocnění8 – jsou tedy sekundární, zbylých 25 % chronických insomnií jsou tzv. primární insomnie. Mezi primární insomnie se řadí insomnie psychofyziologická, idiopatická a řadíme sem rovněž mispercepci spánku.



Nejčastější ze všech typů nespavosti je akutní insomnie. Její roční prevalence se udává mezi 15–20 % dospělé populace, můžeme tedy říci, že v průběhu života se s ní setká prakticky každý. Porucha spánku je důsledkem působení jasně definovaného stresoru. Nejčastěji se jedná o stresor psychosociální vyplývající z mezilidských vztahů ať již v rodině, práci nebo širších sociálních vazbách. Stresor může vyplývat i z okolního prostředí, může se jednat o fyzikální vlivy. Po odeznění podnětu nebo adaptaci nemocného na podnět se porucha spánku upraví.



Psychofyziologická insomnie je insomnie naučená. Nemocní netrpěli poruchou spánku v dětství. U těchto zřejmě predisponovaných nemocných dochází k fixaci vzorců chování zabraňujícího spánku, takže je uplatňují i po odeznění stresové situace. Je přítomna chronická somatizovaná tenze (hyperarousal) a výše zmíněné naučené asociace zabraňující spánku. Nemocný jde na lůžko s pevným přesvědčením, že se spánek nedostaví a usilovně se snaží usnout, aby nebyl následující den nevyspalý a unavený. Spánek se pochopitelně nedostaví, což posílí přesvědčení, že následující noc to jiné nebude. Nemocný se ocitá v bludném kruhu. Prevalence psychofyziologické insomnie v běžné populaci je asi 1–2 %. Idiopatická insomnie je vzácná porucha přítomná u nemocných od časného dětského věku, která přetrvává po celý život. Předpokládá se porucha vzestupného aktivačního systému retikulární formace nebo jiných center řídících cykly spánku a bdění. Mispercepce spánku neboli pseudoinsomnie je porucha, při které je nemocný přesvědčen, že vůbec nebo téměř vůbec nespí. Ve skutečnosti spí nemocní zcela normálně a spánková architektura je bez patologií.



léčba



Terapii nespavosti vždy začínáme posouzením, do jaké míry nemocný dodržuje principy spánkové hygieny, a vyloučením vlivu zevních faktorů, eventuálně edukací v této oblasti. Další postup léčby insomnie závisí na jejím původu (akutní, chronická, event. sekundární).



Při léčbě akutní insomnie se uplatňuje nejvíce farmakoterapie. Jako léky první volby užíváme hypnotika III. generace (agonisty benzodiazepinových receptorů) zolpidem (imidazopyridin), zopiclon (cyklopyrrolon) a zaleplon (pyrazolopyrimidin). Tyto látky navozují spánek nejbližší fyziologickému a nepotlačují REM spánek.



K lékům druhé volby se řadí v praxi velmi často užívané benzodiazepinové preparáty. Benzodiazepiny mají dobře známý výrazný anxiolytický účinek, jsou také efektivní v navození a udržení spánku. Spánek navozený benzodiazepiny se liší od spánku fyziologického prodloužením stadia NREM S2 na úkor stadia hlubokého spánku a dochází ke střednímu potlačení REM spánku.9 Z obecně známých nevýhod užívání benzodiazepinů je nutno zdůraznit rebound insomnii po vysazení preparátu a útlum dechového centra – proto je nepodáváme pacientům se spánkovou apnoí a chronickou respirační insuficiencí. Pokud se u nemocného rozhodneme pro benzodiazepinový preparát, snažíme se jeho volbu zacílit výhodným vylučovacím poločasem na dominující obtíže: při poruchách usínání, povětšinou doprovázených úzkostí, je vhodné využívat rychlého nástupu anxiolytického a hypnotického účinku midazolamu s krátkým vylučovací poločasem. Při přerušovaném spánku, kdy chceme docílit delší doby působení, ordinujeme například temazepam s dlouhým poločasem vylučování.



Jako léky třetí volby lze u nemocných (např. s abúzem benzodiazepinů) podat preparáty s antihistaminovým účinkem. Jedná se například o nebenzodiazepinové piperazinové anxiolytikum hydroxyzin, které podáváme v dávkách 25–100 mg. U nemocných s dominujícím organickým postižením CNS lze podat tiapridal ve velmi individuálním dávkování, event. melperon v dávkách 25–100 mg na noc.



V terapii chronické insomnie volíme na prvním místě psychoterapeutické intervence. Propracovaný přístup k léčbě nespavosti má kognitivně behaviorální terapie.10 Zahrnuje nácvik relaxačních technik, kontrolu stimulů a edukaci. Její součástí je i spánková restrikce. Spánkovou restrikcí vytváříme lehkou spánkovou deprivaci, takže nemocný pak dobu strávenou v lůžku skutečně prospí. Ukazuje se, že kombinací několika nefarmakologických postupů (spánková hygiena, spánková restrikce, psychoterapie) lze dosáhnout stejného účinku jako farmakoterapií, a to dokonce s lepšími výsledky, než vykazuje farmakoterapie v dlouhodobém sledování.11



Z psychofarmak k chronickému podávání volíme nejčastěji antidepresiva s hypnotickým účinkem, které lze užívat dlouhodobě bez rizika vzniku závislosti. V současnosti jsou nejčastěji předepisovány trazodon v dávkách 75–150 mg a mirtazapin od 7,5 mg, u kterých využíváme jejich antihistaminového působení.



obstrukční spánková apnoe



Obstrukční spánková apnoe je nejčastější porucha ventilace ve spánku a jedno z nejčastějších spánkových onemocnění vůbec. Jedná se o opakované epizody obstrukce horních cest dýchacích ve spánku. Projevují se jako bezdeší, většinou doprovázené poklesem saturace kyslíkem.



Dochází ke kolapsu a uzavření horních dýchacích cest. Dýchací úsilí ale neustává a můžeme je pozorovat jako pokračující dýchací pohyby hrudníku a břicha (toto je rozdíl oproti tzv. centrálním apnoím, kde je zástava dechu centrálně, nepokračují tedy ani dýchací pohyby hrudníku a břicha). Za apnoi se považuje zástava dechu na dobu ≥ 10 s. Podobný klinický dopad mají hypopnoe, při kterých nedochází k úplné zástavě dechu, ale k omezení proudu vzduchu na méně než polovinu po dobu ≥ 10 s (zjedno-dušeně řečeno). Počet apnoí a hypopnoí za hodinu souhrnně vyjadřujeme tzv. apnoe-hypopnoe indexem. Za patologickou se považuje hodnota indexu > 5.



Prevalence spánkové apnoe se liší podle použitých kritérií. Pokud sledujeme polysomnograficky pouze přítomnost či nepřítomnost apnoí/hypopnoí, pak se prevalence udává 17–24 % u mužů a 5–9 % u žen. Tato prevalence lineárně vzrůstá s věkem. Pokud však kromě polysomnografické přítomnosti či nepřítomnosti apnoí/hypopnoí sledujeme i klinické příznaky (tzv. symptomatická spánková apnoe), tedy ty případy, kdy pacienti trpí klinickými symptomy, jako je nadměrná denní spavost nebo poruchy spánku, vzrůstá prevalence od 1 % v nejnižších věkových skupinách k 5 % ve středním věku, a pak opět klesá na 2 % ve starších věkových skupinách. Vrchol výskytu je u mužů kolem 55. a u žen kolem 65. roku života.12,13



Během apnoe dochází k poklesu saturace hemoglobinu. Nízká saturace vede k aktivaci sympatiku a vzestupu krevního tlaku, který na konci apnoe stoupá až o 40 mm Hg. Apnoe bývají ukončeny „mikroarousalem“, mikroprobuzením.



To vede k fragmentaci spánku, vysokému zastoupení povrchových spánkových stadií a redukci hlubokého spánku (může u těchto pacientů také úplně chybět) i REM spánku. Fragmentace spánku zapříčiňuje nadměrnou denní spavost. Hypoxie vede jednak k tvorbě volných radikálů, které se s aktivací sympatického systému podílejí na vzniku hypertenze, a jednak také přispívá spolu s fragmentací spánku ke vzniku neurokognitivního deficitu. Syndrom spánkové apnoe vede k arteriální hypertenzi nezávisle na jiných faktorech.14 Spánková apnoe je rovněž spojována s porušenou glukózovou tolerancí a může predisponovat k rozvoji diabetu 2. typu.15



Klinicky se syndrom spánkové apnoe projevuje silným chrápáním, často nepravidelným až explozivním, prokládaným epizodami, kdy nemocný nedýchá. Sami pacienti si toho ve většině případů nejsou vědomi, cenné jsou proto anamnestické údaje od partnera/partnerky, pokud sdílejí společnou ložnici. Z dalších nočních příznaků je typická polyurie, u mužů často interpretována jako symptom benigní hypertrofie prostaty. Nemocní dále udávají sucho v ústech, což je příznak chrápání, nikoli apnoe, a frontálně dominující bolesti hlavy. Noční pocení je jeden z dalších příznaků. Časté jsou sexuální dysfunkce. Z denních symptomů je základním příznakem nadměrná denní spavost s intolerancí monotónní činnosti.



Léčba obstrukční spánkové apnoe se provádí nejčastěji kontinuálním přetlakem v dýchacích cestách (continuous positive airway pressure, CPAP). Jedná se o malý kompresor, který je spojen ohebnou hadicí s maskou, kterou má pacient nasazenou na obličeji. V masce je kalibrovaný otvor, jímž uniká vzduch, včetně vydechovaného vzduchu. Pozitivní přetlak zabraňuje mechanicky zúžení nebo kolapsu dýchacích cest. U některých nemocných lze použít dvouúrovňového přetlaku v dýchacích cestách (bilevel positive airway pressure, BiPAP), kdy jsou rozdílné tlaky při inspiriu a exspiriu. BiPAP je výhodný u kardiaků, kde zvýšený nitrohrudní tlak během exspiria snižuje ejekční frakci levé komory, nebo u nemocných s nervosvalovými onemocněními. Chirurgická léčba, zejména uvulopalatoplastika, je indikována jako léčba volby při mírné až středně těžké obstrukční spánkové apnoi při odstranitelné anatomické překážce. Možná je i ortodontická terapie. Užívá se mandibulární protrakce, vysunutí mandibuly pomocí ortodontického aparátu. Dochází tím k rozšíření retrolinguálního a retropalatinálního prostoru. Tato forma je variantou léčby pouze u mírných forem obstrukční spánkové apnoe.



syndrom neklidných nohou



Syndrom neklidných nohou je senzomotorická porucha charakterizovaná primárně motorickým neklidem v dolních končetinách, který se dostavuje nebo stupňuje v klidu a zejména večer. Motorická aktivita poskytuje krátkodobě úlevu. Porucha prodlužuje dobu usínání a narušuje spánek.7 Prevalence syndromu neklidných nohou je v obecné populaci v našich podmínkách udávána kolem 10 %, syndrom však zůstává velmi často nediagnostikován. Prevalence syndromu neklidných nohou lineárně narůstá s věkem, mírně převažují ženy.6



Jedná se o klinickou diagnózu, definovanou přítomností čtyř hlavních diagnostických kritérií (viz tab. 2). Velká část pacientů nereferuje o výše zmiňovaných obtížích spontánně, ale stěžují si na poruchu usínání nebo kontinuity spánku, eventuálně na nadměrnou denní spavost.



Syndrom neklidných nohou rozdělujeme na idiopatickou formu (cca 70–80 % případů) a na formu sekundární, která doprovází polyneuropatie (diabetes mellitus), nedostatek železa, vitaminu B12, kyseliny listové, magnesia, urémii, těhotenství, Parkinsonovu chorobu, Huntingtonovu choreu a některé jiné vzácné diagnózy. Idiopatickou formu lze dále dělit na formu familiární a sporadickou. Familiární forma se vyznačuje oproti formě sporadické dřívějším počátkem onemocnění, zpravidla vyšším stupněm obtíží a často kontinuálními obtížemi, tedy absencí tzv. volných intervalů (úseky s obtížemi se střídají s úseky bez obtíží).



Odpovídavost na dopaminergní léčbu je typická a pro syndrom neklidných nohou specifická. Jednorázové podání L-dopy lze provést i jako diagnostický test. Lékem volby jsou proto buď L-dopa s inhibitorem dekarboxylázy (carbidopa nebo benserazid), nebo dopaminoví agonisté (ropinirol, pramipexol). L-dopu podáváme zpravidla hodinu před spaním nebo krátce před dobou nástupu příznaků, a to v dávce 50–200 mg. Vylučovací poločas je čtyři hodiny, u některých nemocných je proto nutno dávku později opakovat. Lze použít i přípravky s prodlouženým uvolňováním. V druhé linii pak podáváme opioidy, antikonvulziva (gabapentin, valproát, carbamazepin) nebo benzodiazepiny (clonazepam).16,17

Zdroj: