Tamoxifen a raloxifen - Jak zvládnout nežádoucí účinky
Karcinom prsu, ať již duktální, nebo lobulární, není pouze nejčastěji diagnostikovaným zhoubným nádorem, který například v USA každoročně postihne více než 200 000 žen,1 ale je také druhou nejčastější příčinou úmrtí žen na nádorové onemocnění (po karcinomu plic).
Celoživotní riziko karcinomu prsu je 1 : 7, toto riziko však stoupá s věkem. Zatímco u žen do 50 let věku je riziko pouze 1 : 50, u žen nad 75 let je riziko vzniku karcinomu prsu všeho druhu 1 : 3. U žen mezi 50. a 69. rokem lze dosáhnout nižší mortality a celkově lepší prognózy pomocí rutinního mamografického screeningu.
Hlavní součástí terapie zhoubných nádorů v časném stadiu je operace s adjuvantní chemoterapií nebo s hormonální léčbou, popřípadě s jejich kombinací. Cílem léčby je prodloužit život a předejít lokální nebo regionální recidivě. Jakmile však karcinom metastazuje, je cílem léčby prodloužit život, zpomalit postup choroby a zajistit co nejvyšší kvalitu života. V případě karcinomu prsu je hlavním cílem jeho prevence vzhledem k tomu, že 5–15 % všech případů je diagnostikováno až ve stadiu metastáz a 40 % ve stadiu regionálního šíření.2 Riziko karcinomu prsu lze snížit až o 90 % bilaterální mastektomií, ale většina žen považuje tuto možnost za příliš drastickou.3 Namísto toho se řada žen s vysokým rizikem karcinomu prsu rozhodne pro farmakologickou prevenci pomocí selektivních modulátorů estrogenových receptorů (selective estrogen receptor modulator – SERM), které dnes americký Úřad pro kontrolu potravin a léků (Food and Drug Administration – FDA) řadí mezi látky s agonistickým i antagonistickým účinkem na estrogen a které představují dosud nejúspěšnější terapeutickou alternativu.
Mezi klinické studie, které hodnotily účinnost SERM, patří studie NSABP P 1 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, Breast Cancer Prevention Trial) (n = 13 388), studie MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) (n = 7 705) a studie STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene) (n = 19 000).
Díky výsledkům studie NSABP P 1 uznal FDA tamoxifen jako lék snižující riziko karcinomu prsu. Studie NSABP porovnávala vliv tamoxifenu a placeba na incidenci karcinomu prsu u žen s vysokým rizikem. Autorky pozorovaly ve studii významné gynekologické nežádoucí účinky tamoxifenu – návaly horka, vaginální výtok a třikrát vyšší riziko vzniku nádorového onemocnění dělohy.
Výsledky studie MORE vedly k tomu, že FDA schválil raloxifen k léčbě osteoporózy u žen po menopauze. Sekundárním sledovaným parametrem bylo v této studii snížení incidence karcinomu prsu. Ačkoli raloxifen zřejmě nezvýšil riziko vzniku nádorového onemocnění dělohy, bylo jeho užívání spojeno s gynekologickými nežádoucími příznaky, jako jsou vaginální atrofie a návaly horka.
Studie RUTH (Raloxifene Use for The Heart) byla mezinárodní studie, která sledovala 10 101 žen, u nichž zjišťovala výskyt koronárních příhod, karcinomu prsu a trombóz. Její výsledky prokázaly, že raloxifen v porovnání s placebem snižuje riziko vzniku invazivního karcinomu prsu s pozitivitou estrogenových receptorů (ER pozitivního karcinomu) o 55 %. V září 2007 schválil FDA raloxifen k prevenci invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s osteoporózou nebo s vysokým rizikem vzniku invazivního karcinomu prsu.4
Studii STAR zahájily NCI (National Cancer Institute) a skupina ze studie NSABP s cílem porovnat tamoxifen a raloxifen v prevenci karcinomu prsu u žen po menopauze s vysokým rizikem vzniku tohoto onemocnění. K sekundárním sledovaným parametrům této studie, do níž bylo zahrnuto více než 19 000 žen, patřily karcinom endometria, ischemická choroba srdeční, zlomeniny kostí a kvalita života. Studie prokázala, že ženy užívající raloxifen mají značně nižší riziko karcinomu endometria a nižší výskyt návalů horka, vaginálního výtoku a krvácení než ženy užívající tamoxifen.5
V tomto článku chceme probrat indikace, související gynekologické nežádoucí účinky a jejich řešení u dvou nejčastěji předepisovaných SERM – tamoxifenu a raloxifenu. (Přestože incidenci karcinomu prsu významně snižují kromě SERM také inhibitory aromatázy a agonisté gonadotropinů, které vyvolávají méně nežádoucích účinků, jsou tyto látky předepisovány méně často – jejich problematika však přesahuje rámec tohoto článku. Vzhledem k nedostatku prostoru se také pouze stručně zmíníme o mnoha dalších látkách užívaných v léčbě karcinomu prsu s negativitou estrogenových receptorů [ER negativního karcinomu], jejichž výzkum právě probíhá, jako jsou retinoidy, selektivní inhibitory cyklooxygenázy a inhibitory tyrosinkinázy.)
Tamoxifen jako zlatý standard – ač s rizikem závažných komplikací
Tamoxifen je antagonista estrogenu, který se kompetitivně váže na estrogenové receptory (ER) v nádorech i ve zdravých tkáních.
Inhibuje účinek estrogenu na tyto tkáně snížením syntézy DNA, čímž vyvolává cytostatický účinek, tj. potlačuje růst buněk a zabraňuje jejich dělení.
U žen s lobulárním karcinomem in situ (lobular carcinoma in situ – LCIS) snižuje tamoxifen riziko invazivní recidivy a karcinomu druhého prsu o 50 %. Jako profylaxi u žen s vysokým rizikem karcinomu prsu i jako léčbu karcinomu prsu u žen s estrogen senzitivním nádorem předepisují lékaři tamoxifen v dávce 20 mg/den.
Mezi závažné, život ohrožující gynekologické komplikace vyvolané tamoxifenem patří děložní malignity, jako je endometroidní nebo serózní adenokarcinom endometria nebo vzácněji sarkom dělohy. U žen užívajících tamoxifen je také větší pravděpodobnost vzniku benigních gynekologických lézí, jako jsou hyperplazie nebo polypy endometria, děložní fibroidy, ovariální cysty a endometrióza.
U žen před menopauzou může tamoxifen vyvolat nepravidelné krvácení nebo amenoreu. Mezi běžné nežádoucí účinky patří menopauzální příznaky, jako jsou návaly horka a vaginální dráždění. Ačkoli poznatky o užívání tamoxifenu během těhotenství a kojení jsou omezené, v případě těhotenství spadá tamoxifen do kategorie D a během kojení by se neměl užívat. Ženy užívající tamoxifen navíc uvádějí vyšší incidenci spontánních potratů a poškození plodu. V případech, kdy po více než dvou měsících po vysazení tamoxifenu došlo k početí, se naopak uvádějí úspěšné výsledky těhotenství. I přesto u žen s vysokým rizikem karcinomu prsu celkový přínos tamoxifenu tato rizika převyšuje.6
Raloxifen – s menší pravděpodobností vyvolává hyperplazii endometria
Raloxifen je SERM druhé generace, který FDA původně schválil k prevenci a léčbě osteoporózy.
Na jedné straně tato látka napodobuje účinky endogenního estrogenu v prevenci úbytku kostní hmoty a ve zlepšení lipidového profilu, ale na straně druhé působí jako antagonista estrogenu v endometriu a v prsní tkáni. Studie MORE zjistila, že raloxifen snižuje riziko invazivního ER pozitivního karcinomu prsu o 90 %, ale nemá žádný vliv na ER negativní karcinom prsu. Raloxifen může vyvolat menopauzální příznaky, jako jsou návaly horka, vaginitida a cystitida, a během těhotenství a kojení je kontraindikován. Ve srovnání s tamoxifenem však vyvolává hyperplazii endometria méně často.
Podle studie STAR jsou tamoxifen a raloxifen stejně účinné v prevenci ER pozitivního karcinomu prsu. Tato studie také prokázala, že incidence nežádoucích účinků a kvalita života, včetně sexuálních funkcí a menopauzálních příznaků, jsou u obou léčiv podobné.7 U obou léčiv byla terapie rovněž spojena s mírným zhoršením fyzického i duševního zdraví. Celkově vzato, u žen nad 40 let způsobuje chemoterapie pravděpodobně neplodnost, zatímco u žen do 40 let je jen 50% riziko neplodnosti.
Podávání tamoxifenu bylo v porovnání s raloxifenem spojeno s vyšším počtem hysterektomií, pravděpodobně z důvodu děložních lézí vyvolaných hyperestrogenními účinky tamoxifenu. Na nežádoucí účinky si stěžuje méně pacientek užívajících raloxifen v porovnání s pacientkami léčenými tamoxifenem. Při užívání SERM se vyskytují i překážky, jelikož z pěti žen vhodných pro zařazení do studie STAR se jí skutečně zúčastnily pouze čtyři a většina žen po třech letech léčbu ukončila.8
Jak pomoci pacientkám vypořádat se s gynekologickými nežádoucími účinky
Nejčastější gynekologické příznaky, které uvádějí pacientky léčené pomocí SERM, souvisejí s hyperestrogenismem – návaly horka, výkyvy nálady a vaginální dráždění. Jak tamoxifen, tak raloxifen v krátkém časovém úseku (20 týdnů) prokazatelně zhoršují urogenitální prolaps. Estrogenní účinky tamoxifenu patrně způsobují větší počet benigních a maligních gynekologických lézí, po nichž následuje hysterektomie.9–12
Návaly horka. Jaké farmakologické možnosti přicházejí v úvahu u žen s vazomotorickými příznaky, tedy s nejčastějšími gynekologickými nežádoucími účinky léčby pomocí SERM? Několik studií prokázalo u pacientek s karcinomem prsu významný pokles návalů horka při podávání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (selective serotonin reuptake inhibitor – SSRI) a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (serotonin norepinephrine reuptake inhibitor – SNRI). Pacientky užívající tamoxifen by se však měly vyvarovat užívání paroxetinu. Ačkoli podávání 12,5 mg nebo 25 mg paroxetinu CR denně významně zmírňuje návaly horka, tento lék v porovnání s ostatními SSRI s největší pravděpodobností inhibuje metabolismus tamoxifenu. Na druhé straně u venlafaxinu, který je účinný v dávce 75 mg nebo 150 mg denně, je pravděpodobnost jeho vlivu na CYP2D6, což je jaterní enzym účastnící se metabolismu tamoxifenu, menší.13–16
Vhodnou volbou je také gabapentin v dávce 900 mg/den. V lidském organismu se nemetabolizuje, nevykazuje žádné známé interakce se SERM a při léčbě vazomotorických příznaků jej lze podávat samostatně, nebo v kombinaci se SSRI. A vzhledem k tomu, že je vylučován ve své původní formě, není zde inhibice metabolismu problémem.17–19
Vaginální atrofie a dyspareunie. Incidence vaginální atrofie je u žen užívajících tamoxifen vyšší z důvodu jeho antiestrogenního účinku. Raloxifen snižuje maturační index (MI) vaginální cytologie a jeho užívání je spojeno s dyspareunií a urologickými příznaky. Ve studii zdravých žen s již existující vaginální atrofií neměl raloxifen žádný nepříznivý vliv na sexuální funkce, pokud ženy současně používaly lokální vaginální estrogeny.20 Pacientkám s karcinomem prsu však bohužel nelze lokální vaginální estrogeny podávat. Místo nich jsou jim doporučovány volně prodejné vaginální lubrikanty. U pacientek užívajících tamoxifen jsou uvedené symptomy menším problémem; tamoxifen vykazuje „tendenci k estrogenní změně“ vaginálního maturačního indexu, takže při jeho užívání je vyšší MI a menší dyspareunie.
Urogenitální prolaps. Tamoxifem i raloxifen mohou po 20 týdnech léčby zhoršit urogenitální prolaps.21–24 Význam zhoršení prolapsu není v současné době jasný; k jeho objasnění je třeba provést dlouhodobé studie. U pacientek léčených pomocí SERM přispívá zvýšení stupně prolapsu k vyššímu podílu hysterektomií. Jako terapii první volby nebo v případě, že operativní řešení není pro pacientku vhodné, lze zvážit použití pesarů.
Benigní a maligní děložní léze. Užívání tamoxifenu je spojeno s výskytem benigních i maligních děložních lézí. Metaanalýza studie NSABP přinesla pádné důkazy o tom, že tamoxifen zvyšuje riziko vzniku polypů endometria, leiomyomů, endometriózy a hyperplazie endometria (tab. 1).25 Již po třech měsících užívání tamoxifenu zaznamenali lékaři u pacientek významný nárůst tloušťky endometria a objemu dělohy.26 U pacientek užívajících tamoxifen, které měly polypy nebo karcinom endometria, došlo k abnormálnímu krvácení navíc častěji než u žen s inaktivním endometriem. Výskyt tohoto krvácení přispěl u žen léčených tamoxifenem k vyššímu podílu hysterektomií v porovnání s pacientkami léčenými raloxifenem.
Tamoxifen působí na dělohu postmenopauzálních žen jako agonista estrogenu a zřejmě zvyšuje riziko nádorového onemocnění dělohy. Studie NSABP odhadla výskyt karcinomu endometria u žen léčených tamoxifenem na 1,6 případu z 1 000 žen s relativním rizikem 2,2 v porovnání s rizikem celé populace. Příznivou informací je ovšem to, že zhruba u 150 000 žen, jimž je každý rok nabídnut tamoxifen, sníží jeho pětileté užívání riziko karcinomu druhého prsu o 50 % a desetiletou mortalitu na karcinom prsu o 25 %.
Na druhé straně se riziko endometriálního adenokarcinomu zvyšuje s kumulativní dávkou a s délkou trvání léčby a rovněž vlivem postmenopauzy. Také riziko karcinosarkomu dělohy je po více než pěti letech léčby tamoxifenem vyšší. Toto riziko neklesá ani po ukončení pátého roku léčby. Ženám se tedy dnes doporučuje užívání tamoxifenu po pěti letech ukončit.
Jaký typ vyšetření je vhodný?
Ultrazvuk. Ačkoli u asymptomatických pacientek se nedoporučuje provádět rutinní ultrasonografický screening, rozhodně vyšetřete každou pacientku s výtokem nebo s krvácením. Vzhledem k tomu, že tamoxifen může způsobit cystické ztluštění endometria, je podíl falešně pozitivních výsledků sonografie vysoký.
Hysterosonografie oproti histologii. Přestože hysterosonografie může odlišit polyp od lokální léze v děložní dutině, nemůže diagnostikovat malignitu. U pacientek po menopauze s abnormálním krvácením, které užívají tamoxifen, tedy vždy musíme odebrat vzorek endometria (jako biopsii endometria nebo při operační hysteroskopii).27
Transvaginální ultrasonografie u pacientek léčených raloxifenem. Raloxifen ovšem riziko hyperplazie a karcinomu endometria nezvyšuje. Řada studií u žen po menopauze, které užívaly raloxifen pro osteoporózu, potvrdila bezpečnost raloxifenu vzhledem k endometriu. Raloxifen nezvyšuje ani riziko abnormálního vaginálního krvácení v porovnání s placebem, s jinými způsoby hormonální léčby nebo s tamoxifenem. Při vyšetření abnormálního krvácení bylo u žen léčených raloxifenem často prokázáno atrofické endometrium. Proto není indikována transvaginální ultrasonografie (TVS) ani biopsie endometria. U pacientek s abnormálním vaginálním krvácením léčených raloxifenem je TVS spolehlivou vyšetřovací metodou.19,25,26,28–35
Více ovariálních cyst u pacientek léčených tamoxifenem. Upozorněte mladší pacientky na to, že u žen před menopauzou užívajících tamoxifen je vyšší riziko vzniku ovariálních cyst. Incidence ovariálních cyst souvisí s nižším věkem, s vyšší koncentrací estradiolu a reziduální funkcí vaječníků. Při výskytu jedné cysty lze vyčkat a opakovaně kontrolovat pacientku pomocí TVS, protože třetina těchto cyst spontánně vymizí.25
Jak tato léčiva ovlivňují kvalitu života?
Studie STAR 2 nezjistila mezi tamoxifenem a raloxifenem žádné významné rozdíly týkající se celkové kvality života a příznaků uváděných pacientkami.
U tamoxifenu nebyla zjištěna vyšší frekvence výskytu vazomotorických, gynekologických ani urologických subjektivních obtíží. Ve skupině s tamoxifenem se ale častěji vyskytovaly příznaky nadbytku estrogenu, jako je vaginální krvácení a výtok. Ženy léčené tamoxifenem byly významně častěji sexuálně aktivní. Na druhé straně u žen léčených raloxifenem byl častější výskyt dyspareunie (tab. 2) a větší potíže se sexuálním zájmem/vzrušením/potěšením, nikoli však s dosažením orgasmu. V porovnání se skupinou s placebem se u žen léčených raloxifenem také častěji vyskytly návaly horka.7
Jedna observační studie věnovaná příznakům, na které si spontánně stěžovalo 264 pacientek s časným karcinomem prsu léčených tamoxifenem nebo raloxifenem, prokázala u žen léčených raloxifenem významně nižší výskyt vaginálního výtoku a návalů horka než u žen užívajících tamoxifen.9
Jiní autoři zkoumající vliv raloxifenu na kvalitu života žen po menopauze uvedli, že mezi ženami léčenými raloxifenem, estrogenem nebo placebem nezjistili žádné rozdíly ve výskytu depresivní nálady, somatických příznaků, změn paměti/soustředění, změn sexuálního chování a problémů se spánkem a ve vlastním pocitu přitažlivosti.35
Závěrem můžeme shrnout, že s ohledem na 200 000 nových případů karcinomu prsu, které byly diagnostikovány v roce 2007, se intenzivně zkoumají preventivní postupy léčby karcinomu prsu.1 V současné době se tamoxifen a raloxifen považují za rovnocenné při snižování rizika invazivního karcinomu prsu; při léčbě tamoxifenem zároveň dochází k většímu poklesu výskytu neinvazivního karcinomu prsu.
Zdroj:
