Je tokolýza skutečně účinná?

Pokud byste se před dvaceti nebo třiceti lety zeptali některého z perinatologů, zda je tokolýza skutečně účinná, odpověď by pravděpodobně zněla: „Ano, protože tokolytika zastavují děložní kontrakce.“ Koneckonců, když v roce 1964 K. H. Mosler zavedl termín tokolýza, vycházel z kombinace řeckých slov kontrakce a rozložit či zničit.1 Zda potlačení děložních kontrakcí ovlivňuje perinatální výsledky, však zůstává nejasné. Pokud bychom tutéž otázku položili perinatologům dnes, pravděpodobně by odpověděli: „Co myslíte tím – jestli tokolýza skutečně „účinkuje?“ Tokolýzu můžeme například považovat za „účinnou“, jestliže zlepší kvalitu života matky, sníží počet a trvání kontrakcí,2 nebo pokud můžeme díky tokolýze po zvládnutí akutně hrozícího předčasného porodu pacientku propustit do ambulantní péče. Nicméně mnoho perinatologů se bude zdráhat označit tokolýzu za „účinnou“, pokud nemohou prokázat rozdíl v neonatální mortalitě a morbiditě. Bohužel je fakt, že v současné době dostupná tokolýza nevede k jasnému zlepšení perinatálních výsledků.

Diskrepance mezi schopností tokolýzy potlačit děložní kontrakce a její zjevnou neschopností zlepšit neonatální výsledky zůstává záhadou. Mezi možná vysvětlení tohoto paradoxu patří:

■ Tokolýza zřejmě neovlivňuje základní vyvolávající příčinu předčasného porodu, může jen ztlumit děložní kontrakce.

■ Zlepšení neonatálních výsledků je možné, ale nebylo dosud výzkumem prokázáno, protože studie jsou chybně navržené.

■ Byly použity nesprávné dávkovací režimy.

■ Dostupné tokolytické léky jsou zpočátku účinné, jejich účinek však slábne nebo se časem vytrácí.

V následující stati se budeme podrobně věnovat každému z těchto možných vysvětlení.

Ovlivňuje tokolýza základní příčiny předčasného porodu?

Intuitivně předpokládáme, že mezi děložními kontrakcemi a předčasným porodem by měla být přímá souvislost: děložní kontrakce progresivně dilatují cervix a nakonec, pokud nejsou farmakologicky potlačeny, vypudí plod z dělohy. To je princip, který používání tokolytických léků ospravedlňuje. Jasně se však ukázalo, že kontrakce jsou pouze konečnou orgánovou odpovědí na složitý proces porodu.

Zastavení kontrakcí pravděpodobně skutečně mírně modifikuje mechanismy vedoucí k předčasnému porodu. Tento proces, který je charakterizován zvýšeným počtem gap junctions, oxytocinových receptorů a účinností kontrakcí, může být iniciován mnoha faktory, včetně například intrauterinní infekce (IUI), deciduálního krvácení, nadměrného rozpětí dělohy nebo fetálním či maternálním stresem.3 Tokolytické látky nemají vliv ani na jeden z těchto stimulů.

Pokud je myometrální odpověď na porodní stimul farmakologicky blokována, zatímco základní patologický proces pokračuje, inhibice myometria pravděpodobně selže.

Pokud tokolýza nemůže ovlivnit skutečnou příčinu předčasného porodu, riziko umělého udržování plodu v děloze, kde probíhá určitý patologický proces, zejména pak intrauterinní infekce, může převážit riziko prematurity samotné. Z těchto důvodů tokolýza obecně není doporučována při přítomnosti zjevné intrauterinní infekce. (Výjimkou může být snad pouze intrauterinní infekce bakteriemi Listeria monocytogenes, která může být antibiotiky účinně léčena.)

U mnoha žen s předčasným porodem však zjevné klinické známky intrauterinní infekce nenalezneme, přesto u nich může infekce probíhat subklinicky. 4 Gomez a spol. u pacientek s předčasným porodem prokázali souvislost mezi zvýšeným výskytem pozitivních kultivací amniové tekutiny, sníženým gestačním věkem a délkou cervixu.4 V těchto případech..... může tokolýza uměle udržovat plod v infekčním prostředí, z kterého by jinak byl vypuzen. I když plod nemusí být nakažen přímo, intrauterinní expozice zánětlivým cytokinům může mít škodlivý vliv sama o sobě. Tento fenomén je znám jako syndrom fetální zánětlivé odpovědi (fetal inflammatory response syndrom).5 Cytokiny bývají spojovány s mozkovou obrnou, bronchopulmonální dysplazií7 i jinými poruchami.

Amniocentéza odhalující intrauterinní infekci u žen s předčasným porodem s rizikovými faktory pro infekci nám může pomoci identifikovat pacientky, pro něž bude tokolýza znamenat přínos, a vyloučí z léčby ty, jimž by naopak uškodila. Tokolýza bude mít pravděpodobně větší přínos u žen, u nichž je podnět vyvolávající proces porodu přechodný a vyřeší se spontánně nebo po zaléčení základního onemocnění. Mezi takové podněty patří například chirurgický zákrok nebo malá abrupce placenty či lokalizovaná infekce, například infekce močových cest.

Současné studie neukazují skutečný přínos pro novorozence?

Tokolýza může být pro novorozence skutečně přínosná, ale dostupné studie nejsou postaveny tak, aby tento přínos dokázaly odhalit. Dvě metaanalýzy zjistily, že tokolytická terapie má významný vliv na prodloužení těhotenství, dokonce i když studie neprokázaly statisticky signifikantní redukci neonatální morbidity a mortality. 8,9 Jedna analýza na základě placebem kontrolované studie spočítala poměr šancí (odds ratio) 0,57 pro porod do 48 hodin po zahájení tokolýzy. Z této studie byly vyloučeny pacientky s předčasným odtokem plodové vody.

Odložení porodu o 48 hodin má nepochybně pro plod velký význam. Mezi možné důvody, proč dostupné randomizované studie nereflektují přínos tokolýzy pro novorozence, lze zahrnout limitované či žádné používání kortikosteroidů v kombinaci s tokolýzou a pozdní gestační věk sledovaných jedinců. Mnoho studií buď antedatuje široké používání kortikosteroidů k indukci fetální plicní zralosti10 nebo steroidy široce nepoužívají. Navíc mnoho placebem kontrolovaných studií zahrnuje ženy v relativně pokročilém gestačním věku, kdy prodloužení těhotenství již přináší jen minimální výhody. Dvě ze čtyř randomizovaných, placebem kontrolovaných studií sledujících účinek terapie magnesium sulfátem zahrnovaly pouze pacientky po 32. a 34. gestačním týdnu.11,12 Takové studie nám neumožňují hodnocení účinnosti tokolýzy, protože přežití a dlouhodobé výsledky novorozenců porozených v tomto gestačním věku již přibližně odpovídají výsledkům novorozenců porozených v termínu porodu. I podstatné prodloužení těhotenství tedy již pravděpodobně nebude mít měřitelný význam. Je typické, že dokonce i studie, které se zabývají pacientkami ve velmi časném gestačním věku, nesledují dostatečně velký vzorek populace. Pak ovšem není možné provést skutečně validní analýzu podskupin, protože pouze malé procento těchto žen porodí před 28. gestačním týdnem.

Důležité je, že největší placebem kontrolovaná studie sledující β-agonistu ritodrin v léčbě akutního předčasného porodu prokázala trend směřující ke zlepšení neonatálních výsledků u pacientek, které byly do studie zařazeny před 32. gestačním týdnem. 13 Lewis a spol. se dopracovali k podobným výsledkům, když pacientky po úvodní intravenózní tokolytické terapii randomizovali do skupiny léčené terbutalinem a do skupiny dostávající placebo. Pozdější analýza ukázala, že k prodloužení těhotenství došlo u podskupiny pacientek, které byly randomizovány před 32. týdnem těhotenství.14 Mezi dva klíčové parametry v randomizovaných kontrolních skupinách patří prevalence výsledků, které nás zajímají, a předpokládaný rozsah účinku léčby. Tabulka 1 ukazuje prevalenci ne- gativních neonatálních výsledků v placebo skupině vyplývajících z kontrolní studie β-agonistů z metaanalýzy provedené Gyetvaiem a spol. Tabulka dále ukazuje velikost vzorku populace potřebné k dosažení projektovaného rozsahu účinku.8 Protože požadovaná velikost populačních vzorků je větší než obsahuje většina dostupných randomizovaných studií kontrolovaných placebem, není možno podle těchto studií adekvátně hodnotit účinnost terapie inhibující porod. Dokonce i pro sběr daleko běžnějších výsledků – jako je předčasný porod sám o sobě, který má u symptomatických žen prevalenci přibližně 50 % – by byl potřeba vzorek o celkovém počtu 366 pacientek, abychom byli schopni odhalit 30% redukci četnosti předčasného porodu. Pouze kanadská studie sledující účinnost ritodrinu zahrnovala dostatečný počet subjektů. Nicméně podle kritérií byly do studie zařazeny i pacientky s předčasným odtokem plodové vody. A v těchto případech je pravděpodobnost, že tokolýza bude mít příznivý účinek, daleko nižší.13

Jsou dávkovací režimy nedostatečné?

Pro většinu v současné době dostupných tokolytických látek nemáme k dispozici dostatečné farmakologické informace, které by se týkaly optimálních dávkovacích režimů zabraňujících předčasnému porodu při současné minimalizaci nežádoucích účinků (tab. 2).15 Ve Spojených státech amerických schválil FDA k léčbě předčasného porodu pouze ritodrin (který však byl dobrovolně stažen z trhu). Dokonce ani pro tento lék nebylo dostatek farmakokinetických a farmakodynamických údajů, což vedlo k vyššímu výskytu nežádoucích účinků a snížení účinnosti.16,17 Většinu ostatních tokolytik FDA schválil pro jiné indikace, než je předčasný porod, jejich použití v porodnictví je tedy tzv. „off-label“. Obecně přijímané dávkovací režimy pro tokolytika jsou často převzaty z dávkování stanoveného pro jejich primární léčebné indikace (například u nifedipinu pro kontrolu krevního tlaku) namísto dávkování, o kterém by bylo známo, že účinně inhibuje předčasný porod. A protože tyto dávkovací režimy jsou většinou založeny na farmakokinetických a farmakodynamických studiích, které byly prováděny u mužů a netěhotných žen, nemusejí tyto informace platit v těhotenství.

Specificky a samostatně byla u těhotných žen studována farmakokinetika ritodrinu,18 subkutánního terbutalinu, 19 nifedipinu,20 magnesium sulfátu, 21 indometacinu22 a atosibanu.23 Srovnání těhotných a netěhotných pacientek většinou odhalí pokles vrcholu plazmatické koncentrace nebo zvýšenou plazmatickou clearance.

Oba tyto faktory přitom mohou vést k subterapeutickým dávkám léčiva. 18,19 Schiff a spol.16 zjistili, že plazmatická koncentrace ritodrinu vyvolaná perorálně podávanými dávkami, které byly použity v největší dostupné placebem kontrolované studii,13 byla významně nižší, než je koncentrace získaná po intravenózní aplikaci, která skutečně inhibuje děložní kontrakce. Metaanalýza tokolytik zahrnuje mnoho studií, v nichž byl ritodrin podáván perorálně. Subterapeutické dávky ritodrinu v těchto studiích tedy mohly maskovat skutečný přínos tokolýzy. Je zřejmé, že měření plazmatické koncentrace tokolytik je užitečné pouze tehdy, jestliže známe „terapeutickou“ koncentraci, která inhibuje děložní kontrakce. Tyto informace jsou dostupné pouze pro ritodrin24 a atosiban23, který – podobně jako ritodrin – není v USA dostupný. O jiných tokolytických látkách však máme informace omezené nebo vů- bec žádné. Madden a spol.25 nebyli např. schopni in vivo korelovat sérové koncentrace magnesium sulfátu s poklesem děložních kontrakcí. K nadměrnému výskytu nežádoucích účinků mohou také vést chyby v dávkování. Pokud bychom ritodrin podávali podle dávkování doporučeného výrobcem, mohli bychom dosáhnout plazmatické koncentrace, která o 50 % přesahuje terapeutickou hladinu.24 Míra přerušení intravenózního podávání ritodrinu se v mnoha studiích pohybovala mezi 6–38 %. To odráží variabilitu jak v dávkovacích režimech, tak v toleranci výzkumníků k nežádoucím účinkům léčiv.26,27 Vysoká míra přerušení terapie téměř znemožňuje srovnávání mezi jednotlivými studiemi a hodnocení skutečné účinnosti léků.

Klesá při kontinuálním podávání tokolytik jejich účinnost? Zdá se, že tokolytika nejsou po 48 hodinách již účinná. Většina studií sledujících dlouhodobé podávání tokolytik zatím nepřinesla pozitivní výsledky. Jedním z možných důvodů tohoto jevu může být to, že myometrium se při kontinuálním podávání stává k těmto látkám méně citlivé.28 Tento jev, který nazýváme tachyfylaxe, byl prokázán u β-agonistů.29-32 Ve vzorcích myometria žen, které byly kvůli hrozícímu předčasnému porodu léčeny β-agonisty, byla zjištěna nižší koncentrace β-receptorů v porovnání s myometriálními vzorky neléčených žen.30 Předpokládá se, že základním mechanismem je odpojení receptoru od jeho G-proteinu. To vede k fosforylaci jiných sekundárních poslů a v konečném důsledku k poklesu mRNA pro β-receptor.33,34 Tyto změny pak částečně vysvětlují neschopnost β- agonistů redukovat výskyt předčasného porodu po 48 hodinách kontinuálního podávání.35,36 Z těchto důvodů někteří vědci upřednostňují pulsatilní podávání tokolytik před kontinuálním režimem. Tato praxe však dosud není všeobecně přijímána.32,37

Cílem je léčit pacientku, ne pouze kontrakce

Zda tokolýza „účinkuje“ správně, záleží v konečném důsledku na cíli naší terapie. Důkazy naznačují, že tokolýza může oddálit porod o 48 hodin, což nám umožní podání kortikosteroidů podporujících maturaci plic nebo transfer rodičky do specializovaného centra. Přínos dlouhodobé tokolýzy musí být ještě potvrzen dalšími studiemi.

Vezmeme-li v úvahu nedostatek informací, které by definitivně potvrzovaly zlepšení neonatálních výsledků, musí být porodníci při podávání tokolýzy obezřetní zejména při přítomnosti intrauterinní infekce nebo jiných podmínek v nitroděložním prostředí, které mohou být kontraindikací tokolytické terapie. Jestliže předčasný porod hrozí ve velmi časném gestačním věku nebo je proces refrakterní k jednomu tokolytiku, měli bychom zvážit provedení amniocentézy. Ta nám pomůže vyloučit intrauterinní infekci před zahájením agresivnější tokolýzy.

Doufáme, že lepší diagnostické možnosti hodnotící stav pacientek ohrožených předčasným porodem nám v budoucnu umožní identifikovat a specificky léčit základní vyvolávající příčinu tohoto patologického procesu namísto pouhého potlačování děložních kontrakcí. Do té doby však budou pokračovat diskuse o „účinnosti“ tokolýzy.

Komentář

Autor: MUDr. Roman Peschout

Jako červená niť se táhne učebnicemi porodnictví problematika předčasných porodů. Ve všech učebnicích – od historických až po ty současné – se tato problematika rozebírá s konstatováním závažného problému bez jednoznačného řešení. Nejinak tomu je i v současnosti přes veškerou snahu porodníků a nové možnosti diagnostiky a léčby. V České republice se odhady počtu předčasných porodů pohybují kolem 6–7 %, někteří autoři udávají až 10 %. Prematurita se ovšem podílí na perinatální mortalitě 70 % a na perinatální a kojenecké morbiditě dokonce 75 %. Tato čísla právě ukazují, o jaký medicínský i socioekonomický problém se jedná. Dnes se dokonce hovoří o syndromu předčasného porodu. Již jenom bohaté množství naprosto různorodých příčin předčasného porodu znemožňuje tento problém zcela jednoznačně vyřešit. Od přímých příčin (převažují zánětlivé komplikace) přes nepřímé příčiny (socioekonomické faktory) a jejich nejrůznější kombinace vede cesta k předčasnému porodu a nutnosti jeho řešení. Výčet všech faktorů ovlivňujících předčasný porod přesahuje možnosti tohoto komentáře. Předčasný porod je z hlediska plodu komplikován možností rozvoje syndromu dechové tísně (RDS), intrakraniálního krvácení, bronchopulmonální dysplazie, nekrotizující kolitidy, sepse, retinopatie, otevřeného ductus arteriosus a jiných závažných komplikací.

Předčasný porod je jemné předivo vazeb, jak je znázorněno na obr. 1. Překlad slova tokolýza je vysvětlen v článku. Tokolýza je jednou z možností přetnutí patologického řetězce, ale ze schématu je patrné, že se jedná až o pozdní přerušení nepříznivého vývoje gravidity, a proto i úspěšnost léčby je různá. Na obrázku 1 je vidět, že tokolýzou ovlivňujeme práci dělohy, která je prakticky na konci patologického řetězce.1

Základní otázkou zůstává, kdy zahájit aplikaci tokolytik a jak dlouho podávat tokolýzu. Můžeme ještě tuto otázku poopravit a ptát se „Co očekáváme od tokolýzy?“ Domní- vám se, že od tokolýzy je třeba očekávat získání času k rychlému dovyšetření stavu pacientky, stanovení algoritmu péče a v konečném důsledku získání času k dokončení maturace plic a transportu in utero pacientky do perinatologického centra. Není na místě se domnívat, že tokolýza zcela vyřeší problém předčasného porodu, neboť nejde o kauzální léčbu, ale snažíme se ovlivnit následek nějakého procesu, který předčasnou činnost vyvolal.

Kdy aplikovat tokolýzu? Dle definice je indikována tokolytická terapie při pravidelné děložní činnosti (více než šest kontrakcí za minutu spojených se změnami na děložním hrdle). Změny na děložním hrdle můžeme diagnostikovat buď palpačně (zkrácení o více než 80 % délky hrdla nebo dilatace o více než 1 cm), což je diagnóza ovlivněná erudicí lékaře, který vyšetřuje, a je výhodné, pokud nález na porodních cestách má možnost hodnotit stále stejný lékař, což minimalizuje riziko interindividuální chyby. Zkrácení porodních cest lze určit sofistikovaně pomocí ultrazvukového vyšetření, kdy bereme jako signifikantní zkrácení délky čípku pod 25 mm nebo tvorbu nálevky. Senzitivita ultrazvukového vyšetření je 68–100 %, specificita je 44–79 %. Je snaha identifikovat předčasný porod pomocí dalších metod, jako je stanovení fetálního fibronektinu, pátrání po bakteriální vaginóze. Existují skórovací schémata k posouzení rizika předčasného porodu, ale zatím žádná z metod tuto problematiku uspokojivě neřeší.2 Spíše vede k nadbytečné terapii u zdravých matek i plodů z obavy před předčasným porodem. Období, kdy může plod těžit z oddálení porodu, je ohraničeno horní hranicí 34. týdne těhotenství. Po této době je již předpoklad dokončené maturace plic a plody nejsou ohroženy středně těžkou nebo těžkou nezralostí. Naproti tomu hranice viability plodu je stanovena na 24. týden těhotenství. Čím více se budeme blížit k této dolní hranici, tím více otázek se před nás staví, nejenom medicínských, ale i filozoficko-etickoekonomických. Na hranici viability plodu je nutné aplikaci tokolýzy vždy řešit s neonatologem, který je v této problematice dostatečně erudován při zvážení přínosu pro plod, a samozřejmě s rodiči, jimž musíme poskytnout dostatek informací k rozhodování, zejména těch, které se týkají další perspektivy života plodu.

Před zahájením tokolytické léčby by v našem algoritmu mělo být odhalení možné intrauterinní infekce a vrozené vady u plodu, která by novorozence limitovala v dalším životě.

Diagnostika intraamniální infekce vydá na samostatnou kapitolu a přesahuje možnosti tohoto komentáře. Je nutné si uvědomit, že pokud bychom prodlužovali setrvání plodu v děloze postižené intraovulární infekcí, vystavujeme ho zátěži, která je pro něj vysoce nebezpečná. Proto je aplikace tokolýzy při prokázané intraovulární infekci kontraindikována.

Stále platí základní postulát, že je nutno snažit se předat neonatologovi plod, který je sice zatížen nezralostí, ale tzv. čistou nezralostí, nikoli plod, který je zatížen probíhající infekcí a jinými komplikacemi. Podobně neetická je aplikace tokolýzy při vrozených vadách, které jsou neslučitelné se životem, kdy tokolýza nepřináší plodu žádný prospěch.

U jiných typů vrozených vad je vždy nutné situaci řešit v týmu s neonatologem a rodiči při poskytnutí maxima informací k rozhodování. V konečném důsledku je nutné respektovat názor a přání rodičů. Tokolýza je kontraindikována i při krvácení z dutiny děložní, zejména při podezření na odlučující se placentu. Zde by mohlo dojít k fatálnímu ohrožení těhotné ženy.

Pokud vyhodnotíme všechny okolnosti a rozhodneme se pro aplikaci tokolýzy, je nutné zvolit správný preparát. I v této oblasti ještě není zcela všechno jednoznačné a musíme volit preparát hlavně dle situace a našich zkušeností. Pokud bychom se ohlédli do historie, narazíme na podávání etylalkoholu ve snaze zabránit předčasnému porodu. S trochou cynismu se dá říci, že tokolytický účinek etylalkoholu byl velmi malý, ale ženám předčasný porod nevadil. Dnes volíme ze spektra modernějších preparátů. V první řadě máme k dispozici β-mimetika. Na našem oddělení využíváme hexoprenalin v infuzní terapii. Tokolýzu zahajujeme pomalou dávkou 10 μg i. v. po dobu 10 min a pokračujeme následnou infuzí rychlostí 0,3 μg/min. Před terapií je nutné zjistit, zda žena není diabetička i natočit EKG a vyšetřit iontogram. Rodičku velmi pečlivě monitorujeme, sledujeme hlavně bilanci tekutin, tepovou frekvenci u ženy a pečlivě monitorujeme fetoplacentární jednotku. Beta-mimetika jsou rozšířenou skupinou tokolytik, ale je to skupina zatížená větším množstvím komplikací. Mezi mateřské komplikace patří hypotenze, srdeční arytmie, ischémie myokardu, při masivní infuzní terapii hrozí edém plic, zhoršení glukózové tolerance, objevuje se acidémie i poruchy koncentrace elektrolytů. Tato skupina není ani bez vlivu na plod. U plodu se může vyskytnout tachyarytmie, ischémie myokardu, hypoxie změnou placentárního oběhu. Z negativních pocitů se u matky může objevit tremor. Vzhledem k výše uvedeným skutečnostem je potřeba uvážit každé podání β-mimetik a matku i plod je potřeba velmi pečlivě monitorovat. Někdy se k β-mimetiku podává ve snaze korigovat některé nežádoucí účinky například blokátor kalciového kanálu (verapamil). Tento postup dle dosa- vadních znalostí nepřináší žádný benefit k dané léčbě.3

Nejrozšířenějším tokolytikem je magnesium. Aplikaci magnesia i.v. lze kombinovat s aplikací β-mimetik. Magnesium je poměrně dobře snášeno. Svůj význam v tokolýze má aplikace intravenózní, perorální podávání je vhodnější k suplementaci hypomagnesémie, která je poměrně častá v populaci, a zejména u těhotných žen. Z nežádoucích účinků terapie magnesiem je předávkování, které se projeví zeslabením šlachových reflexů (je vhodné kontrolovat patelární reflex), respirační deprese, srdeční zástava či smrt. Vzhledem k nežádoucím účinkům výše uvedených tokolytik probíhá neustále vývoj nových látek.

Protože za děložními kontrakcemi stojí oxytocin, byla snaha vyvinout látku, která by obsadila receptory pro oxytocin, ale nespustila by mechanismus vedoucí ke kontrakci děložního svalu. Tyto látky se nazývají antagonisté oxytocinu. Antagonisté mají méně nežádoucích účinků, negativní účinky na plod zatím nebyly popsány. Z nežádoucích účinků se častěji objevuje nausea, zřídka bolesti hlavy, tachykardie, palpitace. Po porodu byly někdy popsány případy atonie dělohy s větším krvácením. V našich podmínkách je výrazným handicapem těchto látek cena. Antagonisté oxytocinu by měly být preferovány u pacientek s diabetem a u kardiaček. Jsou používány v intermediárních a perinatologických centrech. S ohledem právě na cenu preparátu a malé zkušenosti s užíváním nejsou tyto preparáty rozšířeny v rutinní praxi.

Dalšími tokolytiky jsou látky ovlivňující syntézu prostaglandinů. Do této skupiny patří hlavně indometacin. Při aplikaci tohoto léku dochází k inhibici cyklooxygenázy. Jeho účinek k zástavě kontrakcí je výraznější než účinek β-mimetik. U žen může dojít při dlouhodobém podávání ke vzniku trombocytopatie a zvýšené krvácivosti. Z přechodných obtíží se může vyskytnout nausea, zvracení, dyspepsie, alergická vyrážka. Daleko závažnější pro plod je možnost uzavření ductus Botalli u plodu před 32. týdnem těhotenství a výskyt hydropsu plodu vzhledem k uzávěru této dučeje. Dlouhodobé podávání může vést k redukci množství plodové vody, může vzniknout perzistentní plicní hypertenze novorozenců. Antagonisté kalcia nejsou rozšířenou skupinou tokolytik. I tato skupina silně ovlivňuje kardiovaskulární aparát ženy a to limituje dávkování antagonistů. Jejich účinek je dle malého počtu studií, které byly provedeny, srovnatelný s účinkem β-mimetik. Jak bylo uvedeno výše, někdy se přidávají k léčbě β-mimetiky ve snaze omezit jejich nežádoucí účinky.4

Zcela empiricky se podávají gestageny k prevenci předčasného porodu, i když není dostatek relevantních dat dokazujících přínos této léčby.5 V poslední době se objevují studie, kde gestageny působí příznivě v prevenci předčasného porodu u jednočetné gravidity, ale již to tak neplatí u vícečetné gravidity.6 Jako akutní tokolytikum se gestageny nevyužívají. Není tomu dávno, kdy se používal termín antibiotická tokolýza. Vycházelo se z předpokladu, že za většinou předčasných porodů stojí infekt. Zatím nejsou k dispozici údaje, které by nás opravňovali k masovému užití této praxe, a proto je vždy potřeba terapii antibiotiky řešit naprosto individuálně a aplikace antibiotik nemá charakter tokolytické terapie. Platí to i o prevenci předčasného porodu.

Pokud je indikována tokolytická terapie, potom v praxi vidíme spíše tendenci k poddávkování zvoleného preparátu ve snaze omezit nežádoucí účinky na matku. Je prokázáno, že u terapie β-mimetiky prakticky nedosáhneme účinné tokolytické léčby při tepové frekvenci u matky pod 100 úderů za minutu. Naproti tomu tepová frekvence nad 140 úderů za minutu může hrozit kardiálními problémy. Z toho je vidět, že terapeutická hranice je poměrně úzká a že titrace dávky je někdy obtížná. U intravenózního podání magnesia bychom se měli pohybovat při horní hranici doporučené dávky, tj. maximální jednotlivé dávky 4 g a maximální denní dávky 8 g. Opět v titraci dávky volíme individuální přístup a řídíme se klinickou odpovědí na podávané léky.

Neméně důležitou otázkou je délka podávání tokolýzy. Tokolýza nám musí poskytnout čas k dovyšetření pacientky, ovlivnění plicní zralosti a možnému transferu in utero na vyšší pracoviště. V praxi se pohybujeme v rozmezí 48–72 hodin. Je vhodné zjistit přesně etiologii předčasného porodu a pokusit se tento stav ovlivnit přímo na začátku bludného kruhu. Proto je vhodné zahájit tokolytickou terapii intravenózně a tuto terapii ponechat po dobu 48 hodin. Dlouhodobá terapie tokolytiky je kontroverzní záležitostí a v podstatě u řady preparátů i nemožná. Perorální aplikace β-mimetik, byť mnohde rozšířená, by neměla být vzhledem k nežádoucím účinkům na kardiovaskulární preparát u ženy a nejasnému tokolytickému účinku využívána. Perorální aplikace magnesia předčasnému porodu nezabrání, je možné magnesium aplikovat v infuzní terapii za hospitalizace pacientky až do termínu porodu. Je samozřejmě k úvaze otázka přínosu. Je dobré vždy konzultovat neonatologa, který po případném předčasném porodu ošetřuje novorozence. Při dlouhodobém podávání tokolytik více než jindy vyvstává nutnost pečlivé monitorace matky i plodu vzhledem k možným nežádoucím účinkům. Je dobré nezapomínat na monitoring zánětlivých markerů a fetoplacentární jednotky. V této souvislosti je potřeba si uvědomit, že aplikace některých tokolytik může měnit obraz na kardiotokografickém záznamu (zúžená undulace, tachykardie aj.), a proto je potřeba využívat i ultrazvuku a dopplerovského vyšetřování. Opět je potřeba zdůraznit, že čistá nezralost je pro neonatologa méně závažná než nezralost komplikovaná jinou patologií (zánětem, chronickou hypoxií, metabolickým rozvratem).

Čím více se budeme zabývat problematikou předčasného porodu, tím více „kostlivců ve skříni“ se bude před námi objevovat. Mnoho otázek zůstává ještě nezodpovězeno, léčba je většinou empirická a studií, které by prokazovaly přínos té které terapie, je málo. Je pravdou, že sestavit studii, která by porovnávala léčbu u předčasných porodů, je hodně problematické a někdy na hraně etiky, zejména u plodů ohrožených extrémní či středně závažnou nezralostí. Je potřeba více působit v oblasti prevence předčasných porodů, blokovat patologický proces již na začátku vzniku, zejména v oblasti intrauterinních infekcí a poruch placentace, které tvoří největší množinu přímých příčin předčasného porodu. Pro lékaře, kteří indikují na odděleních operační výkony, je nutné si uvědomit, že každý zásah do dutiny děložní a porodních cest může v budoucnu u žen ve fertilním věku vytvořit riziko předčasného porodu. S tímto je potřeba ke každé indikaci přistoupit. Jistě bude dále probíhat i výzkum v oblasti mechanismu zahájení porodu a nových tokolytik, takže i v této oblasti se situace bude měnit. V našich podmínkách potom jistě budeme diskutovat nejenom medicínskou problematiku, ale i problematiku finanční dostupnosti nových metod.

Zdroj: